La réplication de l'ADN est un processus très précis, mais des erreurs peuvent parfois se produire, comme l'insertion d'une mauvaise base par une ADN polymérase. Les erreurs non corrigées peuvent parfois entraîner de graves conséquences, comme le cancer.

Des mécanismes de réparation permettent de corriger les erreurs. Dans de rares cas, les erreurs ne sont pas corrigées, ce qui entraîne des mutations ; dans d'autres cas, les enzymes de réparation sont elles-mêmes mutées ou défectueuses.

La plupart des erreurs commises lors de la réplication de l'ADN sont rapidement corrigées par l'ADN polymérase en relisant la base qui vient d'être ajoutée. Lors de la relecture, l'ADN polymérase lit la base nouvellement ajoutée avant d'ajouter la suivante, de sorte qu'une correction peut être effectuée. La polymérase vérifie si la base nouvellement ajoutée s'est appariée correctement avec la base du brin modèle. S'il s'agit de la bonne base, le nucléotide suivant est ajouté. Si une base incorrecte a été ajoutée, l'enzyme fait une coupure au niveau de la liaison phosphodiester et libère le mauvais nucléotide. Ceci est réalisé par l'action d'exonucléase de l'ADN pol III. Une fois que le mauvais nucléotide a été retiré, un nouveau nucléotide est ajouté à nouveau.

La relecture par l'ADN polymérase corrige les erreurs lors de la réplication.

Certaines erreurs ne sont pas corrigées pendant la réplication, mais le sont après la fin de la réplication ; ce type de réparation est connu sous le nom de réparation de discordance. Les enzymes reconnaissent le nucléotide incorrectement ajouté et l'excisent ; celui-ci est alors remplacé par la base correcte. Si cette erreur n'est pas corrigée, elle peut entraîner des dommages plus permanents. Comment les enzymes de réparation de l'inadéquation reconnaissent-elles la mauvaise base parmi les deux ? Chez E. coli, après réplication, la base azotée adénine acquiert un groupe méthyle ; le brin d'ADN parental aura des groupes méthyle, alors que le brin nouvellement synthétisé en est dépourvu. Ainsi, l'ADN polymérase est capable d'éliminer les bases mal incorporées du brin non méthylé nouvellement synthétisé. Chez les eucaryotes, le mécanisme n'est pas très bien compris, mais on pense qu'il implique la reconnaissance d'entailles non scellées dans le nouveau brin, ainsi qu'une association continue à court terme de certaines des protéines de réplication avec le nouveau brin fille une fois la réplication terminée.

Dans la réparation des disparités, la base incorrectement ajoutée est détectée après la réplication. Les protéines de réparation de l'inadéquation détectent cette base et l'éliminent du brin nouvellement synthétisé par l'action des nucléases. L'écart est alors comblé par la base correctement appariée.

Dans un autre type de mécanisme de réparation, la réparation par excision de nucléotides, des enzymes remplacent les bases incorrectes en effectuant une coupe sur les extrémités 3' et 5' de la base incorrecte. Le segment d'ADN est enlevé et remplacé par les nucléotides correctement appariés par l'action de l'ADN pol. Une fois que les bases sont remplies, l'espace restant est scellé par une liaison phosphodiester catalysée par l'ADN ligase. Ce mécanisme de réparation est souvent utilisé lorsque l'exposition aux UV provoque la formation de dimères de pyrimidine.

L'excision des nucléotides permet de réparer les dimères de la thymine. Lorsqu'elles sont exposées aux UV, les thymines adjacentes peuvent former des dimères de thymine. Dans les cellules normales, elles sont excisées et remplacées.

Un exemple bien étudié d'erreurs non corrigées est celui des personnes souffrant de xeroderma pigmentosa. Les personnes touchées ont une peau très sensible aux rayons UV du soleil. Lorsque les individus sont exposés aux UV, des dimères de pyrimidine, en particulier ceux de la thymine, se forment ; les personnes atteintes de xeroderma pigmentosa ne sont pas en mesure de réparer les dommages. Celles-ci ne sont pas réparées en raison d'un défaut des enzymes de réparation par excision des nucléotides, alors que chez les individus normaux, les dimères de thymine sont excisés et le défaut est corrigé. Les dimères de thymine déforment la structure de la double hélice de l'ADN, ce qui peut causer des problèmes lors de la réplication de l'ADN.

Xeroderma pigmentosa est un état dans lequel la dimérisation de la thymine due à l'exposition aux UV n'est pas réparée. L'exposition au soleil entraîne des lésions cutanées. (crédit : James Halpern et al.)

Les erreurs lors de la réplication de l'ADN ne sont pas la seule raison pour laquelle des mutations apparaissent dans l'ADN. Des mutations, des variations dans la séquence des nucléotides d'un génome, peuvent également se produire en raison de dommages causés à l'ADN. Ces mutations peuvent être de deux types : induites ou spontanées. Les mutations induites sont celles qui résultent d'une exposition à des produits chimiques, des rayons UV, des rayons X ou tout autre agent environnemental. Les mutations spontanées se produisent sans aucune exposition à un agent environnemental ; elles sont le résultat de réactions naturelles qui ont lieu dans l'organisme.

Les mutations peuvent avoir un large éventail d'effets. Certaines mutations ne sont pas exprimées ; elles sont connues sous le nom de mutations silencieuses. Les mutations ponctuelles sont les mutations qui affectent une seule paire de bases. Les mutations nucléotidiques les plus courantes sont des substitutions, dans lesquelles une base est remplacée par une autre. Elles peuvent être de deux types, soit des transitions, soit des transversions. La substitution de transition fait référence au remplacement d'une purine ou d'une pyrimidine par une base du même type ; par exemple, une purine telle que l'adénine peut être remplacée par la guanine purine. La substitution de transversion fait référence au remplacement d'une purine par une pyrimidine, ou vice versa ; par exemple, la cytosine, une pyrimidine, est remplacée par l'adénine, une purine. Les mutations peuvent également être le résultat de l'ajout d'une base, appelé insertion, ou de la suppression d'une base, appelé aussi suppression. Parfois, un morceau d'ADN d'un chromosome peut être transloqué vers un autre chromosome ou vers une autre région du même chromosome ; c'est ce qu'on appelle la translocation. Ces types de mutation sont illustrés dans la figure ci-dessous.

Il arrive qu'un nucléotide soit négligé par le système de réparation de l'ADN sans raison connue. Ce mélanome malin est le résultat d'un ADN qui ne se répare pas après une exposition trop importante aux UV.

Mélanome malin

Les mutations peuvent entraîner des changements dans la séquence de la protéine codée par l'ADN.

On sait que des mutations dans les gènes de réparation provoquent le cancer. De nombreux gènes de réparation mutés ont été impliqués dans certaines formes de cancer du pancréas, du colon et du cancer colorectal. Les mutations peuvent affecter soit les cellules somatiques, soit les cellules germinales. Si de nombreuses mutations s'accumulent dans une cellule somatique, elles peuvent entraîner des problèmes tels que la division cellulaire incontrôlée observée dans le cancer. Si une mutation a lieu dans les cellules germinales, elle sera transmise à la génération suivante, comme dans le cas de l'hémophilie et de la xérodermie pigmentaire.

 

D'après DNA Repair

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