Certains cancers humains sont associés aux virus.

 

Mécanisme de la cancérogenèse virale

Modèle rétroviral

Ce sont des virus à ARN qui s'intègrent dans le génome de l'hôte après copie inverse (transcriptase reverse) en ADN double brin.

Présence de gènes de type gag, pol, env et LTR.

Retrovirus sans séquence oncogène (modèle HTLV1)

Dans HTLV1, on observe l'expression d'une protéine de type tat-1. Cette protéine est capable d'activer la transcription du virus mais peut aussi agir sur des gènes cellulaires. Ainsi, tat-1 induit une surexpression des gènes de FIL2 et de son récepteur (CD25). Ceci pourrait constituer le support de l'immortalisation in vitro des lymphocytes T.

Rétrovirus comportant une séquence oncogène ou v-onc (modèle virus du sarcome de Rous ou RSV). Virus à pouvoir de transformation rapide (2 à 3 semaines).

La plupart de ces virus sont non réplicatifs (sauf RSV) car l'insertion de l’oncogène a le plus souvent délété un gène essentiel de la réplication. Ces virus ont donc besoin d'un auxiliaire de réplication

Ils contiennent une séquence oncogène d'origine humaine probable car tous les oncogènes rétroviraux ont leur contrepartie cellulaire (humaine ou animale). Le virus du sarcome de Rous contient la séquence oncogène src (Tyrosine Kinase). Ce virus induit des sarcomes chez le poulet.

Plusieurs autres oncogènes sont en cause : v-onc (v-myb, N-ras, K-ras...) par exemple: virus de la myélomatose aviaire (AMV) comportant l'oncogène v-myb.

Virus à pouvoir de transformation lente (plusieurs mois).

Exemple: virus de la leucose aviaire (ALV).

Les séquences LTR réarrangées à proximité d'un oncogène cellulaire (c-myc) induisent sa surexpression d'un facteur 100 à 300 par rapport au niveau de base (lymphocytes B du poulet).

Virus de l'immunodéficience humaine (HIV)

Pas d'action oncogène directe. Les séquence LTR d'HIV pourraient activer certains gènes cellulaires ou activer certaines séquences virales (EBV) mais il ne s'agit pas de son mécanisme d'action principale.

L'augmentation des cancers chez les HIV+ est liée à l'immunodépression. Cependant, certaines protéines virales pourraient jouer un rôle dans l'apparition du sarcome de Kaposi. Il s'agit de la protéine tat qui augmente la réponse de croissance des cellules endothéliales et l'expression de la collagénase de type IV en réponse à une stimulation par le bFGF.

Virus à ADN

Virus de papillomes humains ou papillomavirus (HPV)

- Plus de 60 souches différentes

-Virus épisomal (réplicatif) puis intégré au cours de la cancérogénèse.

-Expression de certains gènes El, E2, E6 et E7 (souches 16-18) qui agissent en activant l'expression cellulaire de l'oncogène ras. D'autres protéines agissent en inhibant la protéine p53.

Virus d'Epstein-Barr

II s'agit d'un virus immortalisant et transformant

Gènes immortalisants: EBNA2 : la protéine est nucléaire et agit comme un facteur de transcription en se fixant sur l'ADN viral et cellulaire

Gènes viraux à action oncogénique: LMP1 est une protéine membranaire et cytoplasmique qui agit en activant des facteurs de transcription cellulaires et des facteurs de croissance (dimérisation) : Récepteur au THF (TNFR), NF KB—>bc!2, action sur la croissance cellulaire ou l'apoptose.

Gènes aux fonctions proches de gènes cellulaire: BHRFl/bcl2, BCRF1/EL10

Autres: transactivateurs qui se fixent sur des sites API: ZEBRA/fos, BMLFl/c-Myc

Virus de l'Hépatite B

Virus ADN double brin au % et simple brin sur 1/4. Nécessité d'un prégénome ARN pour sa réplication puis d'une transcriptase reverse.

Le mécanisme de l'oncogénèse est peu connu. Il existe des cofacteurs de type aflatoxine Bl ou lutéoskryne. Il ne contient aucun gène susceptible de pouvoir transformant. L'intégration du virus pourrait agir en dérégulant l'expression de certains gènes cellulaires. Il pourrait s'agir d'un mécanisme d'activation des gènes cellulaires en cis. Cela reste discuté car l'intégration reste aléatoire.

Les cancers humains associés aux virus

Tumeurs solides

Carcinome du nasopharynx

Cette tumeur est très fréquente dans les zones d'endémie (sud est asiatique, Maghreb, esquimaux) en raison des conditions de vie particulières. L'infection par l'EBV s'effectue précocement durant l'enfance. Le rôle oncogène de l'EBV serait amplifié par la présence des nitrosamines dans l'alimentation . De plus, plusieurs produits de la pharmacopée chinoise comportent des inducteurs viraux dérivés des esters de phorbol.

Cette tumeur est très lymphophile, et révélée parfois par des adénopathies cervicales métastatiques. Dans les régions d'endémie, le diagnostic de carcinome du nasopharynx peut être évoqué sur une élévation des anticorps de type IgG mais sutout IgA anti-VCA (antigène de capside).

Adénocarcinomes gastriques

L'association de l'EBV avec ces tumeurs est de description récente, en particulier au Japon. L'incidence est d'environ 8 à 10% des cas. L'aspect morphologique est comparable à celui des carcinomes du nasopahrynx (importante réaction lymphoide T). Il ne semble pas exister de particularité évolutive des tumeurs EBV+ par rapport aux tumeurs EBV-.

Leiomyosarcomes et léiomyomes au cours du SIDA ou post transplantation,

Très récemment, il a été montré que dans un contexte immunodéficitaire, ces tumeurs étaient associées à l'EBV. On ne connait pas la signification de cette association. Il s'agit de la démonstration de l'infection et de la transformation possible des cellules musculaires lisses par l'EBV.

Carcinome hépatocellulaire

II s'agit du cancer le plus fréquent dans le monde. Il sévit dans les zones d'endémie où il existe des cofacteurs. En particulier, en Afrique centrale, l'aflatoxine Bl issue du métabolisme d'un champignon parasitant les arachides est l'un des cofacteurs les plus connus. En Asie, le même phénomène se produit avec le riz et la production de lutéoskryne. Autant, en Europe, le carcinome hépatocellulaire survient fréquemment sur cirrhose (post éthylique), autant en Afrique il se développe sur foie sain.

Epithelioma malpighiens du col utérin, peau (Lutz Levandowski)

II s'agit de carcinomes malpighiens du col survenant plus fréquemment après infections par des souches particulièrement oncogènes (HPV 16 et 18). La lésion prénéoplasique est le condylome plan. Les papillomavirus seraient associés, de manière moins significative aux adénocarcinomes du col utérin et aux épithélioma malpighiens de l'oesophage et des bronches.

L'épidermodysplasie verruciforme est une lésion qui possède un pouvoir de transformation maligne élevé. Cette lésion est souvent associée au HPV 5 et 8.

Hémopathies malignes

Lvmphome de Burkitt (EBVet réarrangement de c-myc)

Le lymphome de Burkitt est un lymphome initialement décrit en Afrique équatoriale par Denis Burkitt (1958). C'est à partir de cette tumeur que l'EBV a été isolé. Il s'agit classiquement d'une tumeur de la mandibule ou d'une masse rétropéritonéale dont la croissance s'effectue à vue d'oeil. La dissémination neuro méningée est fréquente. Morphologiquement, il s'agit de cellules lymphoblastiques matures, refermant le virus d'Epstein-Barr dans plus de 90% des cas. Cette tumeur est aussi une entité cytogénétique avec translocation du gène c-Myc : t(8;14) et variantes t(2;8) et t(8;22). On ne connaît pas le mécanisme exact d'émergence de cette tumeur (EBV + paludisme??). En Occident, le lymphome de Burkitt est rare, mais est porteur des translocations décrites en Afrique. En revanche, l'EBV n'est présent que dans 20% des cas.

Lymphome T centrofacial et lymphomes angiocentriques

Ces tumeurs correspondent à l'ancien granulome malin centrofacial et à l'ancienne Granulomatose bronchocentrique de Liebow. Il s'agit de lymphomes T agressifs, induits par le virus d'Epstein-Barr. Certaines des ces tumeurs ont un phénotype natural killer (NK).

Maladie de Hodgkin

La maladie de Hodgkin est associée à l'EBV dans près de 50% des cas. Le virus est monoclonal et la répartition est inégale en fonction des sous types. Ainsi, la maladie de Hodgkin de type 1 n'est jamais associée à l'EBV, la maladie de Hodgkin de type 2 scléro-nodulaire est associée dans 10% des cas alors que la plus forte incidence est observée dans la maladie de Hodgkin de type 3 à cellularité mixte (60%). Cette association n'implique aucune conséquence clinique. Les tests sérologiques ne montrent pas de profil spécifique ou du moins évocateur.

Lymphomes des patients immunodéprimés.

La plupart des lymphomes survenant chez des patients immunocompétents sont de phénotype T. Les patients immunodéprimés (immunodépression héréditaire liée à FX (syndrome de Purtilo), SIDA ou post transplantation) développent des lymphomes le plus souvent associés au virus d'Epstein-Barr.

Chez les transplantés, ces lymphomes sont polyclonaux ou monoclonaux. Au stade polyclonal, ces tumeurs peuvent régresser sur simple diminution de la ciclosporine A. Au stade monoclonal, la régression est moins aisée à obtenir. Chez les greffés de moelle, l'apparition de telles tumeurs peut être jugulée en traitant le greffé par des lymphocytes du donneur stimulés. La réponse cytotoxique va éliminer les cellules infectées par le virus d'Epstein-Barr.

Chez les patients atteints de SIDA ayant plus de 400 lymphocytes T4 (normal), on observera le développement de lymphomes de type Burkitt avec translocations mais ne renfermant l'EBV que dans 20% des cas. Chez les patients, ayant moins de 400 T4, on observera le développement de lymphomes plutôt EBV+ de type immunoblastique.

Leucémie-lymphome T (HTLV1)

Tumeur fréquente au Japon et dans les Caraïbes. Il s'agit d'un lymphome très agressif associé à HTLV1. On retrouve le provirus HTLV1 intégré au génome des cellules lymphomateuses.

Leucémie à tricholeucocytes T et certains syndromes lymphoprolifératifs T

Le virus de type HTL VII pourrait jouer un rôle dans la genèse de ces tumeurs.

Mycosis fongoide et syndrome de Sézary

Des travaux très récents (février 1995), rapportent l'association des lymphomes cutanés de type mycosis fongoide à des souches virus de type HTLV. Il s'agit probablement de souches virales différentes d'HTLV I et II. Il semble exister une corrélation entre la détection de séquences virales dans le sang et la présence de marqueurs sérologiques anti-HTLV.

Modèle félin des Leucémie aigues absent chez l'homme

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