Une substance qui favorise une réaction chimique est un catalyseur, et les molécules spéciales qui catalysent les réactions biochimiques sont appelées enzymes. Presque toutes les enzymes sont des protéines, composées de chaînes d'acides aminés, et elles remplissent la tâche essentielle de réduire les énergies d'activation des réactions chimiques à l'intérieur de la cellule. Pour ce faire, les enzymes se lient aux molécules réactives et les maintiennent de manière à faciliter les processus de rupture et de formation des liaisons chimiques. Il est important de se rappeler que les enzymes ne modifient pas le ∆G d'une réaction. En d'autres termes, elles ne changent pas le caractère exergonique (spontané) ou endergonique d'une réaction. En effet, elles ne modifient pas l'énergie libre des réactifs ou des produits. Ils réduisent seulement l'énergie d'activation nécessaire pour atteindre l'état de transition.

Les enzymes diminuent l'énergie d'activation de la réaction mais ne modifient pas l'énergie libre de la réaction.

Spécificité du site et du substrat actifs des enzymes

Les réactifs chimiques auxquels une enzyme se lie sont les substrats de l'enzyme. Il peut y avoir un ou plusieurs substrats, en fonction de la réaction chimique particulière. Dans certaines réactions, un substrat à réaction unique est décomposé en plusieurs produits. Dans d'autres, deux substrats peuvent se réunir pour créer une molécule plus grande. Deux réactifs peuvent également entrer en réaction, être modifiés et sortir de la réaction sous la forme de deux produits. L'endroit de l'enzyme où le substrat se lie est appelé le site actif de l'enzyme. Le site actif est l'endroit où l'"action" se produit, pour ainsi dire. Comme les enzymes sont des protéines, il existe une combinaison unique de résidus d'acides aminés (également appelés chaînes latérales ou groupes R) dans le site actif. Chaque résidu est caractérisé par des propriétés différentes. Les résidus peuvent être grands ou petits, faiblement acides ou basiques, hydrophiles ou hydrophobes, chargés positivement ou négativement, ou neutres. La combinaison unique des résidus d'acides aminés, de leurs positions, séquences, structures et propriétés, crée un environnement chimique très spécifique au sein du site actif. Cet environnement spécifique est adapté pour se lier, même brièvement, à un (ou plusieurs) substrat(s) chimique(s) spécifique(s). Grâce à cette correspondance en forme de puzzle entre une enzyme et ses substrats (qui s'adapte pour trouver la meilleure adéquation entre l'état de transition et le site actif), les enzymes sont connues pour leur spécificité. Le "meilleur ajustement" résulte de la forme et de l'attraction du groupe fonctionnel d'acide aminé sur le substrat. Il existe une enzyme spécifiquement adaptée à chaque substrat et, donc, à chaque réaction chimique ; cependant, il existe également une certaine flexibilité.

Le fait que les sites actifs soient si parfaitement adaptés pour fournir des conditions environnementales spécifiques signifie également qu'ils sont soumis aux influences de l'environnement local. Il est vrai que l'augmentation de la température de l'environnement augmente généralement les taux de réaction, catalysée par des enzymes ou non. Cependant, l'augmentation ou la diminution de la température en dehors d'une plage optimale peut affecter les liaisons chimiques au sein du site actif de telle sorte qu'elles sont moins bien adaptées à la liaison des substrats. Les températures élevées finissent par provoquer la dénaturation des enzymes, comme d'autres molécules biologiques, un processus qui modifie les propriétés naturelles d'une substance. De même, le pH de l'environnement local peut également affecter la fonction des enzymes. Les résidus d'acides aminés du site actif ont leurs propres propriétés acides ou basiques qui sont optimales pour la catalyse. Ces résidus sont sensibles aux changements de pH qui peuvent altérer la façon dont les molécules du substrat se lient. Les enzymes sont adaptées pour fonctionner au mieux dans une certaine plage de pH et, comme pour la température, les valeurs extrêmes du pH (acide ou basique) de l'environnement peuvent provoquer la dénaturation des enzymes.

Ajustement induit et fonction enzymatique

Pendant de nombreuses années, les scientifiques ont pensé que la liaison enzyme-substrat se faisait de manière simple, par "verrouillage et clé". Ce modèle affirmait que l'enzyme et le substrat s'emboîtaient parfaitement en une seule étape instantanée. Cependant, la recherche actuelle soutient une vision plus raffinée appelée "ajustement induit". Le modèle d'ajustement induit s'étend sur le modèle de verrouillage et de clé en décrivant une interaction plus dynamique entre l'enzyme et le substrat. Lorsque l'enzyme et le substrat s'assemblent, leur interaction provoque un léger changement dans la structure de l'enzyme qui confirme un arrangement idéal de liaison entre l'enzyme et l'état de transition du substrat. Cette liaison idéale maximise la capacité de l'enzyme à catalyser sa réaction.

Lorsqu'une enzyme se lie à son substrat, un complexe enzyme-substrat est formé. Ce complexe diminue l'énergie d'activation de la réaction et favorise sa progression rapide de plusieurs façons. À un niveau de base, les enzymes favorisent les réactions chimiques qui impliquent plus d'un substrat en réunissant les substrats dans une orientation optimale. La région appropriée (atomes et liaisons) d'une molécule est juxtaposée à la région appropriée de l'autre molécule avec laquelle elle doit réagir. Les enzymes peuvent également favoriser la réaction de leurs substrats en créant un environnement optimal dans le site actif pour que la réaction se produise. Certaines réactions chimiques peuvent se dérouler au mieux dans un environnement légèrement acide ou non polaire. Les propriétés chimiques qui émergent de la disposition particulière des résidus d'acides aminés dans un site actif créent l'environnement parfait pour que les substrats spécifiques d'une enzyme réagissent.

Vous avez appris que l'énergie d'activation requise pour de nombreuses réactions comprend l'énergie nécessaire pour manipuler ou légèrement déformer les liaisons chimiques afin qu'elles puissent facilement se rompre et permettre à d'autres de se reformer. L'action enzymatique peut faciliter ce processus. Le complexe enzyme-substrat peut réduire l'énergie d'activation en déformant les molécules du substrat de manière à faciliter la rupture des liaisons, ce qui aide à atteindre l'état de transition. Enfin, les enzymes peuvent également réduire les énergies d'activation en participant à la réaction chimique elle-même. Les résidus d'acides aminés peuvent fournir certains ions ou groupes chimiques qui forment en fait des liaisons covalentes avec les molécules de substrat, ce qui constitue une étape nécessaire du processus de réaction. Dans ces cas, il est important de se rappeler que l'enzyme reviendra toujours à son état initial à la fin de la réaction. L'une des propriétés marquantes des enzymes est qu'elles restent finalement inchangées par les réactions qu'elles catalysent. Une fois qu'une enzyme a fini de catalyser une réaction, elle libère son (ses) produit(s).

Selon le modèle d'ajustement induit, l'enzyme et le substrat subissent tous deux des changements de conformation dynamiques lors de la liaison. L'enzyme contorsionne le substrat dans son état de transition, ce qui augmente la vitesse de la réaction.

Contrôle du métabolisme par la régulation des enzymes

Il semble idéal d'avoir un scénario dans lequel toutes les enzymes codées dans le génome d'un organisme existent en abondance et fonctionnent de manière optimale dans toutes les conditions cellulaires, dans toutes les cellules, à tout moment. En réalité, c'est loin d'être le cas. Divers mécanismes garantissent que cela n'arrive pas. Les besoins et les conditions cellulaires varient d'une cellule à l'autre, et changent à l'intérieur de chaque cellule au fil du temps. Les enzymes nécessaires et les besoins énergétiques des cellules de l'estomac sont différents de ceux des cellules de stockage des graisses, des cellules de la peau, des cellules sanguines et des cellules nerveuses. En outre, une cellule digestive travaille beaucoup plus dur pour traiter et décomposer les nutriments pendant la période qui suit de près un repas que pendant les nombreuses heures qui suivent. Comme ces demandes et conditions cellulaires varient, il en va de même pour les quantités et la fonctionnalité des différentes enzymes.

Comme les taux de réactions biochimiques sont contrôlés par l'énergie d'activation, et que les enzymes diminuent et déterminent les énergies d'activation pour les réactions chimiques, les quantités relatives et le fonctionnement des différentes enzymes au sein d'une cellule déterminent finalement quelles réactions auront lieu et à quels taux. Cette détermination est étroitement contrôlée. Dans certains environnements cellulaires, l'activité enzymatique est en partie contrôlée par des facteurs environnementaux, comme le pH et la température. Il existe d'autres mécanismes par lesquels les cellules contrôlent l'activité des enzymes et déterminent la vitesse à laquelle les diverses réactions biochimiques se produisent.

Régulation des enzymes par les molécules

Les enzymes peuvent être réglementées de manière à promouvoir ou à réduire leur activité. Il existe de nombreux types de molécules différentes qui inhibent ou favorisent la fonction enzymatique, et divers mécanismes existent pour ce faire. Dans certains cas d'inhibition d'enzymes, par exemple, une molécule d'inhibiteur est suffisamment similaire à un substrat pour pouvoir se lier au site actif et simplement empêcher le substrat de se lier. Dans ce cas, l'enzyme est inhibée par une inhibition compétitive, car une molécule d'inhibiteur entre en compétition avec le substrat pour la liaison au site actif. En revanche, dans l'inhibition non compétitive, une molécule d'inhibiteur se lie à l'enzyme à un endroit autre qu'un site allostérique et parvient toujours à bloquer la liaison du substrat au site actif.

L'inhibition concurrentielle et non concurrentielle affecte différemment le taux de réaction. Les inhibiteurs compétitifs affectent le taux initial mais n'affectent pas le taux maximal, tandis que les inhibiteurs non compétitifs affectent le taux maximal.

Certaines molécules inhibitrices se lient aux enzymes à un endroit où leur liaison induit un changement de conformation qui réduit l'affinité de l'enzyme pour son substrat. Ce type d'inhibition est appelé inhibition allostérique. La plupart des enzymes régulées allostériquement sont composées de plus d'un polypeptide, ce qui signifie qu'elles ont plus d'une sous-unité protéique. Lorsqu'un inhibiteur allostérique se lie à une enzyme, tous les sites actifs sur les sous-unités protéiques sont légèrement modifiés de sorte qu'ils se lient à leurs substrats avec moins d'efficacité. Il existe des activateurs et des inhibiteurs allostériques. Les activateurs allostériques se lient à des sites sur une enzyme éloignés du site actif, induisant un changement de conformation qui augmente l'affinité du ou des sites actifs de l'enzyme pour son ou ses substrats.

Les inhibiteurs allostériques modifient le site actif de l'enzyme de manière à réduire ou à empêcher la liaison au substrat. En revanche, les activateurs allostériques modifient le site actif de l'enzyme de sorte que l'affinité pour le substrat augmente.

Vous êtes-vous déjà demandé comment les médicaments sont développés ? (crédit : Deborah Austin)

Découverte de médicaments par la recherche d'inhibiteurs d'enzymes clés dans des voies spécifiques

Les enzymes sont des éléments clés des voies métaboliques. La compréhension du fonctionnement des enzymes et de leur régulation est un principe clé qui sous-tend le développement de nombreux médicaments sur le marché aujourd'hui. Les biologistes travaillant dans ce domaine collaborent avec d'autres scientifiques, généralement des chimistes, pour concevoir des médicaments.

Prenons l'exemple des statines, qui sont le nom donné à la classe de médicaments qui réduisent le taux de cholestérol. Ces composés sont essentiellement des inhibiteurs de l'enzyme HMG-CoA réductase. L'HMG-CoA réductase est l'enzyme qui synthétise le cholestérol à partir des lipides de l'organisme. En inhibant cette enzyme, les niveaux de cholestérol synthétisés dans l'organisme peuvent être réduits. De même, l'acétaminophène est un inhibiteur de l'enzyme cyclooxygénase. Bien qu'il soit efficace pour soulager la fièvre et l'inflammation (douleur), son mécanisme d'action n'est pas encore complètement compris.

Comment les médicaments sont-ils mis au point ? L'un des premiers défis du développement d'un médicament consiste à identifier la molécule spécifique que le médicament est censé cibler. Dans le cas des statines, l'HMG-CoA réductase est la cible du médicament. Les cibles des médicaments sont identifiées grâce à des recherches minutieuses en laboratoire. L'identification de la cible seule ne suffit pas ; les scientifiques doivent également savoir comment la cible agit à l'intérieur de la cellule et quelles sont les réactions qui tournent mal en cas de maladie. Une fois que la cible et la voie d'action sont identifiées, le processus de conception du médicament proprement dit commence. Au cours de cette étape, chimistes et biologistes travaillent ensemble pour concevoir et synthétiser des molécules qui peuvent soit bloquer soit activer une réaction particulière. Toutefois, ce n'est que le début : si et quand un prototype de médicament réussit à remplir sa fonction, il doit alors subir de nombreux tests, allant des expériences in vitro aux essais cliniques, avant de pouvoir obtenir l'approbation de la FDA pour être mis sur le marché.

De nombreuses enzymes ne fonctionnent pas de manière optimale, voire pas du tout, à moins d'être liées à d'autres molécules auxiliaires non protéiques spécifiques, soit temporairement par des liaisons ioniques ou d'hydrogène, soit de manière permanente par des liaisons covalentes plus fortes. Les cofacteurs et les coenzymes sont deux types de molécules auxiliaires. La liaison à ces molécules favorise une conformation et une fonction optimales pour leurs enzymes respectives. Les cofacteurs sont des ions inorganiques tels que le fer (Fe++) et le magnésium (Mg++). Un exemple d'enzyme nécessitant un ion métallique comme cofacteur est l'enzyme qui construit les molécules d'ADN, l'ADN polymérase, qui nécessite un ion zinc lié (Zn++) pour fonctionner. Les coenzymes sont des molécules organiques auxiliaires, avec une structure atomique de base composée de carbone et d'hydrogène, qui sont nécessaires à l'action de l'enzyme. Les sources les plus courantes de coenzymes sont les vitamines alimentaires. Certaines vitamines sont des précurseurs de coenzymes et d'autres agissent directement comme des coenzymes. La vitamine C est une coenzyme pour de multiples enzymes qui participent à la construction de l'important composant du tissu conjonctif, le collagène. Une étape importante dans la décomposition du glucose en énergie est la catalyse par un complexe multi-enzymatique appelé pyruvate déshydrogénase. La pyruvate déshydrogénase est un complexe de plusieurs enzymes qui nécessite en fait un cofacteur (un ion magnésium) et cinq coenzymes organiques différentes pour catalyser sa réaction chimique spécifique. Par conséquent, la fonction enzymatique est en partie régulée par une abondance de divers cofacteurs et coenzymes, qui sont fournis principalement par l'alimentation de la plupart des organismes.

Les vitamines sont des coenzymes importantes ou des précurseurs de coenzymes, et sont nécessaires au bon fonctionnement des enzymes. Les capsules de multivitamines contiennent généralement des mélanges de toutes les vitamines à des pourcentages différents.

Compartimentation des enzymes

Dans les cellules eucaryotes, les molécules telles que les enzymes sont généralement compartimentées en différents organites. Cela permet un autre niveau de régulation de l'activité enzymatique. Les enzymes nécessaires seulement à certains processus cellulaires peuvent être logées séparément avec leurs substrats, ce qui permet des réactions chimiques plus efficaces. Parmi les exemples de ce type de régulation enzymatique basée sur la localisation et la proximité, on peut citer les enzymes impliquées dans les dernières étapes de la respiration cellulaire, qui se déroulent exclusivement dans les mitochondries, et les enzymes impliquées dans la digestion des débris cellulaires et des matières étrangères, situées dans les lysosomes.

Inhibition de la rétroaction dans les voies métaboliques

Les molécules peuvent réguler la fonction enzymatique de nombreuses façons. Une question majeure demeure cependant : Quelles sont ces molécules et d'où viennent-elles ? Certaines sont des cofacteurs et des coenzymes, des ions et des molécules organiques, comme vous l'avez appris. Quelles autres molécules de la cellule assurent la régulation enzymatique, comme la modulation allostérique, et l'inhibition compétitive et non compétitive ? La réponse est qu'une grande variété de molécules peuvent remplir ces rôles. Certaines de ces molécules comprennent des médicaments pharmaceutiques et non pharmaceutiques, des toxines et des poisons provenant de l'environnement. Les sources les plus pertinentes de molécules régulatrices d'enzymes, en ce qui concerne le métabolisme cellulaire, sont peut-être les produits des réactions métaboliques cellulaires elles-mêmes. D'une manière très efficace et élégante, les cellules ont évolué pour utiliser les produits de leurs propres réactions pour la rétro-inhibition de l'activité enzymatique. L'inhibition de la rétroaction implique l'utilisation d'un produit de réaction pour réguler sa propre production ultérieure. La cellule répond à l'abondance de produits spécifiques en ralentissant la production lors des réactions anaboliques ou cataboliques. Ces produits de réaction peuvent inhiber les enzymes qui ont catalysé leur production par les mécanismes décrits ci-dessus.

Les voies métaboliques sont une série de réactions catalysées par de multiples enzymes. L'inhibition de la rétroaction, où le produit final de la voie inhibe une étape en amont, est un mécanisme de régulation important dans les cellules.

La production d'acides aminés et de nucléotides est contrôlée par rétro-inhibition. De plus, l'ATP est un régulateur allostérique de certaines des enzymes impliquées dans la dégradation catabolique du sucre, le processus qui produit l'ATP. Ainsi, lorsque l'ATP est abondant, la cellule peut empêcher sa production ultérieure. N'oubliez pas que l'ATP est une molécule instable qui peut se dissocier spontanément en ADP. Si trop d'ATP était présent dans une cellule, une grande partie serait gaspillée. D'autre part, l'ADP sert de régulateur allostérique positif (un activateur allostérique) pour certaines des mêmes enzymes qui sont inhibées par l'ATP. Ainsi, lorsque les niveaux relatifs d'ADP sont élevés par rapport à l'ATP, la cellule est déclenchée pour produire plus d'ATP par le catabolisme du sucre.

Les enzymes sont des catalyseurs chimiques qui accélèrent les réactions chimiques à des températures physiologiques en diminuant leur énergie d'activation. Les enzymes sont généralement des protéines constituées d'une ou plusieurs chaînes polypeptidiques. Les enzymes ont un site actif qui fournit un environnement chimique unique, constitué de certains groupes R d'acides aminés (résidus). Cet environnement unique est parfaitement adapté à la conversion de réactifs chimiques particuliers pour cette enzyme, appelés substrats, en intermédiaires instables appelés états de transition. On pense que les enzymes et les substrats se lient avec un ajustement induit, ce qui signifie que les enzymes subissent de légers ajustements de conformation au contact du substrat, ce qui conduit à une liaison complète et optimale. Les enzymes se lient aux substrats et catalysent les réactions de quatre manières différentes : en rassemblant les substrats dans une orientation optimale, en compromettant les structures de liaison des substrats de sorte que les liaisons puissent être rompues plus facilement, en fournissant des conditions environnementales optimales pour qu'une réaction se produise, ou en participant directement à leur réaction chimique en formant des liaisons covalentes transitoires avec les substrats.

L'action des enzymes doit être régulée de manière à ce que, dans une cellule donnée à un moment donné, les réactions souhaitées soient catalysées et que les réactions non souhaitées ne le soient pas. Les enzymes sont régulées par les conditions cellulaires, telles que la température et le pH. Elles sont également régulées par leur emplacement dans une cellule, parfois compartimentée de sorte qu'elles ne peuvent catalyser les réactions que dans certaines circonstances. L'inhibition et l'activation des enzymes par d'autres molécules sont d'autres moyens importants de régulation des enzymes. Les inhibiteurs peuvent agir de manière compétitive, non compétitive ou allostérique ; les inhibiteurs non compétitifs sont généralement allostériques. Les activateurs peuvent également renforcer la fonction des enzymes de manière allostérique. La méthode la plus courante par laquelle les cellules régulent les enzymes dans les voies métaboliques est la rétro-inhibition. Au cours de la rétro-inhibition, les produits d'une voie métabolique servent d'inhibiteurs (généralement allostériques) d'une ou plusieurs des enzymes (généralement la première enzyme engagée de la voie) impliquées dans la voie qui les produit.

Source : Enzymes

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