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Génétique, structure et fonction des HLA

Le complexe HLA est situé sur le chromosome 6p et représente la région la plus dense et la plus polymorphe du génome humain [7, 10, 11]. Les haplotypes HLA (allèles de différents loci sur le même chromosome) sont constitués de combinaisons d'allèles relativement fixes car HLA présente le plus haut degré de déséquilibre de liaison (LD) dans le génome, ce qui signifie que les allèles de loci proches se trouvent dans une distribution non aléatoire [7, 8, 11, 12]. Le DL rend parfois difficile l'établissement du locus causal dans les études d'association de maladies, mais à l'inverse, il permet de déduire le HLA par des méthodes d'imputation dans de grands échantillons et des études de population [8, 12].

Le complexe HLA est divisé en trois régions : classe I, II et III (Fig. 1) [10, 11]. La classe III diffère des autres car elle ne contient que des gènes non-HLA et beaucoup d'entre eux sont même sans rapport avec le système immunitaire [11]. Les HLA de classe I classiques comprennent les HLA-A, B et C ; les principaux gènes HLA de classe II sont DP, DQ et DR [10, 11]. Les gènes de classe I codent la chaîne alpha de la molécule HLA de classe I, qui comprend le sillon de liaison au peptide ; la chaîne bêta est la bêta2-microglobuline, qui est codée par un gène qui est placé en dehors du complexe HLA sur le chromosome 15 [10, 11]. Les gènes HLA de classe II codent pour des chaînes alpha (par exemple, DPA) ou bêta (c'est-à-dire DPB) ; les deux forment le sillon de liaison aux peptides [10, 11]. Les allèles HLA suivent une nomenclature basée sur différents niveaux de chiffres [12]. Les deux premiers chiffres représentent le groupe d'allèles, qui correspond généralement à l'antigène sérologique. Les deux chiffres suivants décrivent le sous-type de l'allèle qui code pour différentes protéines. Les autres chiffres sont utilisés pour distinguer les variantes d'ADN (substitutions synonymes dans les exons ou polymorphismes dans les introns) qui ne modifient pas la séquence d'acides aminés. La plus grande partie de la variabilité des HLA se concentre dans les exons qui codent les acides aminés du sillon de liaison peptidique [9, 11, 12].

Fig. 1 : La variabilité des HLA se concentre principalement dans les exons qui codent les acides aminés du sillon de liaison des peptides [9, 11, 12].

Les gènes HLA de classe I sont exprimés par toutes les cellules nucléées. Ils présentent des peptides dérivés de protéines intracellulaires aux cellules T CD8, mais ils peuvent également être reconnus par les cellules NK [10,11,12]. Inversement, les HLA de classe II ne sont exprimés que par des cellules professionnelles présentant des antigènes qui interagissent avec les cellules T CD4, et cette classe présente des peptides dérivés de protéines extracellulaires [10,11,12]. Le sillon de liaison des peptides HLA a deux parois et un fond [9, 10]. Le récepteur des lymphocytes T (TCR) doit être placé en diagonale pour interagir correctement avec le HLA. Les boucles les moins polymorphes dans le domaine variable du TCR, du CDR1 et du CDR2, lient les parois. Ainsi, le peptide est situé entre le fond du sillon de liaison du peptide et la boucle très variable du TCR (CDR3) [10]. Les acides aminés aux extrémités du peptide interagissent avec des "poches" dans le plancher (certaines d'entre elles étant décisives pour établir la spécificité peptidique de la molécule HLA), tandis que la partie centrale du peptide dépasse du sillon et interagit avec le CDR3 [9, 10]. Le processus nécessite également l'implication des co-récepteurs CD4 et CD8 [10].

Le HLA joue également un rôle majeur dans la sélection des lymphocytes T dans le thymus. Lors de la première étape, seuls les lymphocytes T dont le TCR se lie aux molécules HLA exprimées par les cellules épithéliales du cortex thymique sont sélectionnés positivement, tandis que les autres sont éliminés par apoptose [10]. Les thymocytes immatures expriment à la fois les CD4 et les CD8, mais si leur TCR reconnaît préférentiellement les HLA de classe I, ils vont réguler à la baisse les CD4 et à la hausse les CD8 ; l'inverse se produit avec les HLA de classe II [10]. Les lymphocytes T se déplacent ensuite vers la moelle thymique, où une grande quantité d'auto-peptides sont exposés, liés aux HLA I et II. Dans cette phase, les thymocytes qui établissent des interactions de haute affinité sont éliminés afin de supprimer l'auto-réactivité et de promouvoir l'autotolérance [10]. Plusieurs des mécanismes proposés pour être impliqués dans l'association des HLA avec la maladie impliquent l'évasion de la sélection thymique négative en raison de perturbations dans l'interaction TCR-peptide-HLA [9]. En outre, l'expression génique altérée, les interactions épistatiques avec des gènes en dehors du complexe HLA et la modification du répertoire de liaison des peptides par de petites molécules exogènes telles que les médicaments ont également été décrites [7,8,9].

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