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Récemment, plusieurs maladies neurologiques auto-immunes ont été définies par la présence d'auto-anticorps contre différents antigènes du système nerveux. Il a été démontré que ces auto-anticorps sont des biomarqueurs spécifiques et utiles, et que la plupart d'entre eux sont également pathogènes. Ces aspects ont accru la valeur des auto-anticorps dans la pratique neurologique, car ils permettent d'établir un diagnostic plus précis et de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des maladies neurologiques auto-immunes lorsqu'on les compare à ceux qui en sont dépourvus. Néanmoins, les mécanismes exacts qui conduisent à la réponse auto-immune sont encore obscurs. La prédisposition génétique est susceptible de jouer un rôle dans l'auto-immunité, le HLA étant le facteur génétique le plus signalé. Nous passons ici en revue les connaissances actuelles sur les associations entre les HLA et les maladies neurologiques auto-immunes et les auto-anticorps. Nous présentons les principaux allèles et haplotypes et discutons des implications cliniques et pathogènes de ces résultats.

Contexte

La neurologie auto-immune est un domaine en pleine expansion qui a connu un énorme développement ces dernières années. La plupart de ces progrès sont dus à la découverte et à la caractérisation d'auto-anticorps (Ab) dirigés contre des antigènes du système nerveux périphérique et/ou central, et qui sont utilisés comme biomarqueurs de ces maladies. Certains de ces Ab ont permis de mieux définir des entités déjà connues, comme les Ab contre l'aquoporine 4 (anti-AQP4 Ab) dans la neuromyélite optique (NMO) [1, 2]. En revanche, l'identification de l'Ab contre le récepteur N-méthyl-D-aspartate (anti-NMDAR Ab) et d'autres Ab liés à l'encéphalite auto-immune a conduit à la description de troubles totalement nouveaux qui ont révolutionné la pratique neurologique [3]. De plus, la plupart de ces Ab sont considérés comme pathogènes [4, 5], bien que le principal déclencheur de la réponse immunitaire anormale soit encore inconnu pour la majorité de ces maladies.

La génétique est susceptible de jouer un rôle important dans la pathogenèse des maladies neurologiques auto-immunes associées aux Ab. Tout d'abord, il n'est pas rare que les patients ou leurs proches présentent d'autres maladies auto-immunes systémiques, ce qui suggère une prédisposition commune à la perte d'autotolérance. Deuxièmement, certains facteurs acquis (tels que le cancer dans les syndromes neurologiques paranéoplasiques, SNP) peuvent entraîner le développement d'une maladie auto-immune chez certains sujets, mais pas chez d'autres, ce qui reflète probablement l'interaction avec un génotype à haut risque.

L'antigène leucocytaire humain (HLA) est le principal facteur génétique lié aux maladies auto-immunes, représentant la moitié des prédispositions génétiques connues [6]. Bien que plus de 200 associations entre HLA et maladies (à médiation immunitaire ou non) aient été décrites, les mécanismes pathogènes sous-jacents restent mal définis [7,8,9]. Dans un premier temps, les caractéristiques génétiques particulières du HLA et l'interaction complexe avec d'autres gènes et l'environnement ont empêché d'autres développements cliniquement significatifs dans ce domaine [6, 8, 9]. Cependant, ces dernières années, les progrès technologiques et l'augmentation des connaissances sur les interactions peptide-HLA ont permis de mieux comprendre le rôle du HLA dans la susceptibilité aux maladies [8, 9].

Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles sur les associations entre les HLA et les maladies neurologiques auto-immunes avec les Ab utilisés comme biomarqueurs, en décrivant les principaux allèles et haplotypes signalés et en fournissant des détails sur certains aspects cliniques et pathogènes. La revue se concentre sur les SNP, les encéphalites auto-immunes, les syndromes myasthéniques et les NMO, car dans ces maladies un antigène est clairement identifié, suggérant des mécanismes spécifiques.


Génétique, structure et fonction des HLA

Le complexe HLA est situé sur le chromosome 6p et représente la région la plus dense et la plus polymorphe du génome humain [7, 10, 11]. Les haplotypes HLA (allèles de différents loci sur le même chromosome) sont constitués de combinaisons d'allèles relativement fixes car HLA présente le plus haut degré de déséquilibre de liaison (LD) dans le génome, ce qui signifie que les allèles de loci proches se trouvent dans une distribution non aléatoire [7, 8, 11, 12]. Le DL rend parfois difficile l'établissement du locus causal dans les études d'association de maladies, mais à l'inverse, il permet de déduire le HLA par des méthodes d'imputation dans de grands échantillons et des études de population [8, 12].

Le complexe HLA est divisé en trois régions : classe I, II et III (Fig. 1) [10, 11]. La classe III diffère des autres car elle ne contient que des gènes non-HLA et beaucoup d'entre eux sont même sans rapport avec le système immunitaire [11]. Les HLA de classe I classiques comprennent les HLA-A, B et C ; les principaux gènes HLA de classe II sont DP, DQ et DR [10, 11]. Les gènes de classe I codent la chaîne alpha de la molécule HLA de classe I, qui comprend le sillon de liaison au peptide ; la chaîne bêta est la bêta2-microglobuline, qui est codée par un gène qui est placé en dehors du complexe HLA sur le chromosome 15 [10, 11]. Les gènes HLA de classe II codent pour des chaînes alpha (par exemple, DPA) ou bêta (c'est-à-dire DPB) ; les deux forment le sillon de liaison aux peptides [10, 11]. Les allèles HLA suivent une nomenclature basée sur différents niveaux de chiffres [12]. Les deux premiers chiffres représentent le groupe d'allèles, qui correspond généralement à l'antigène sérologique. Les deux chiffres suivants décrivent le sous-type de l'allèle qui code pour différentes protéines. Les autres chiffres sont utilisés pour distinguer les variantes d'ADN (substitutions synonymes dans les exons ou polymorphismes dans les introns) qui ne modifient pas la séquence d'acides aminés. La plus grande partie de la variabilité des HLA se concentre dans les exons qui codent les acides aminés du sillon de liaison peptidique [9, 11, 12].

Fig. 1 : La variabilité des HLA se concentre principalement dans les exons qui codent les acides aminés du sillon de liaison des peptides [9, 11, 12].

Les gènes HLA de classe I sont exprimés par toutes les cellules nucléées. Ils présentent des peptides dérivés de protéines intracellulaires aux cellules T CD8, mais ils peuvent également être reconnus par les cellules NK [10,11,12]. Inversement, les HLA de classe II ne sont exprimés que par des cellules professionnelles présentant des antigènes qui interagissent avec les cellules T CD4, et cette classe présente des peptides dérivés de protéines extracellulaires [10,11,12]. Le sillon de liaison des peptides HLA a deux parois et un fond [9, 10]. Le récepteur des lymphocytes T (TCR) doit être placé en diagonale pour interagir correctement avec le HLA. Les boucles les moins polymorphes dans le domaine variable du TCR, du CDR1 et du CDR2, lient les parois. Ainsi, le peptide est situé entre le fond du sillon de liaison du peptide et la boucle très variable du TCR (CDR3) [10]. Les acides aminés aux extrémités du peptide interagissent avec des "poches" dans le plancher (certaines d'entre elles étant décisives pour établir la spécificité peptidique de la molécule HLA), tandis que la partie centrale du peptide dépasse du sillon et interagit avec le CDR3 [9, 10]. Le processus nécessite également l'implication des co-récepteurs CD4 et CD8 [10].

Le HLA joue également un rôle majeur dans la sélection des lymphocytes T dans le thymus. Lors de la première étape, seuls les lymphocytes T dont le TCR se lie aux molécules HLA exprimées par les cellules épithéliales du cortex thymique sont sélectionnés positivement, tandis que les autres sont éliminés par apoptose [10]. Les thymocytes immatures expriment à la fois les CD4 et les CD8, mais si leur TCR reconnaît préférentiellement les HLA de classe I, ils vont réguler à la baisse les CD4 et à la hausse les CD8 ; l'inverse se produit avec les HLA de classe II [10]. Les lymphocytes T se déplacent ensuite vers la moelle thymique, où une grande quantité d'auto-peptides sont exposés, liés aux HLA I et II. Dans cette phase, les thymocytes qui établissent des interactions de haute affinité sont éliminés afin de supprimer l'auto-réactivité et de promouvoir l'autotolérance [10]. Plusieurs des mécanismes proposés pour être impliqués dans l'association des HLA avec la maladie impliquent l'évasion de la sélection thymique négative en raison de perturbations dans l'interaction TCR-peptide-HLA [9]. En outre, l'expression génique altérée, les interactions épistatiques avec des gènes en dehors du complexe HLA et la modification du répertoire de liaison des peptides par de petites molécules exogènes telles que les médicaments ont également été décrites [7,8,9].


HLA et maladies auto-immunes

Plusieurs associations entre le HLA et différentes maladies auto-immunes ont été signalées [7]. La plupart d'entre elles appartiennent à la classe II HLA, comme celles décrites dans le diabète sucré de type 1, où DQA1*05:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01 (DQ2-DR3) et DQA1*03:01-DQB1*03:02-DRB1*04 (DQ3-DR4) représentent les deux haplotypes conférant le risque le plus élevé, mais de nombreux autres haplotypes de risque intermédiaire ou même avec des effets protecteurs sont connus [7, 11]. En outre, il existe des preuves des effets potentiels de la présentation de l'antigène à médiation HLA dans la pathogenèse du diabète sucré de type 1 [9]. D'autres associations HLA de classe II bien connues dans lesquelles la présentation d'antigènes à médiation HLA peut être impliquée sont DRB1*15 dans la sclérose en plaques, DRB1*04 dans la polyarthrite rhumatoïde et DQB1*02 et DQB1*03 (DQ8) dans la maladie cœliaque [7, 9, 11]. En revanche, les associations HLA de classe I sont beaucoup plus rares ; la plus caractérisée étant HLA-B*27 dans la spondylarthrite ankylosante [7, 11].


Maladies neurologiques auto-immunes avec auto-anticorps

Dans les sections suivantes, nous passerons en revue les principaux allèles HLA et haplotypes qui se sont avérés être significativement plus fréquents (après un ajustement approprié pour les comparaisons multiples) dans les maladies neurologiques avec Ab, et l'importance de leurs pathogénèses et aspects cliniques. Néanmoins, en raison de la rareté et parfois aussi de la description récente de nombre de ces maladies, les échantillons sont généralement de petite taille et les résultats n'ont pas été reproduits dans différentes populations ou par des groupes de recherche distincts. Cependant, certaines découvertes sont prometteuses car elles permettent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, voire constituent de bons biomarqueurs de ces maladies.


Syndromes neurologiques paranéoplasiques avec auto-anticorps anti-Hu

L'Ab onconeural le plus courant lié au PNS est l'Ab anti-Hu [13]. Son spectre clinique est très large, allant des manifestations périphériques (par exemple, la neuronopathie sensorielle) aux syndromes centraux (par exemple, l'encéphalite limbique). De plus, l'implication multifocale sous forme d'encéphalomyélite n'est pas rare [14]. Les anti-Hu Ab réagissent contre les protéines de liaison à l'ARN situées dans le noyau, et on ne pense pas qu'elles soient pathogènes [15]. Inversement, la présence de lymphocytes T CD8 anti-Hu spécifiques a été démontrée chez des patients atteints de SNP avec des anti-Hu Ab, ce qui suggère une pathogenèse à médiation cellulaire [16]. Néanmoins, les anti-Hu Ab sont des marqueurs fiables du cancer, en particulier du cancer du poumon à petites cellules (SCLC), ce dernier étant présent chez plus de 70% des patients [14]. Cependant, des cas non paranéoplasiques ont été signalés chez des enfants et des adolescents, ce qui suggère que l'auto-immunité anti-Hu peut également apparaître comme une condition dysimmunitaire pure [17]. De plus, des anticorps anti-Hu Ab peuvent être détectés chez 15 % des patients neurologiquement asymptomatiques atteints de SCLC [18]. Il est probable que le développement de la réponse anti-Hu et son expression phénotypique soient liés au bagage génétique des patients.

Initialement, deux petites études (n = 17 et n = 5 patients) avec un génotypage HLA incomplet n'ont pas trouvé d'association entre HLA et SNP avec l'anti-Hu Ab [19, 20]. Plus tard, une association avec le supertype HLA B*7, qui comprend plusieurs allèles HLA-B différents avec des spécificités de liaison peptidique qui se chevauchent [21], a été signalée dans une petite série de sept patients ; ainsi qu'une réactivité des lymphocytes T CD8 contre les peptides Hu chez trois patients seulement [22]. Ces résultats sont en accord avec la pathogénèse mentionnée précédemment, médiée par les cellules T CD8. Plus récemment, il a été montré que les HLA de classe II DQB1*02 et DRB1*03 sont plus fréquents chez les patients d'origine caucasienne atteints de SNP anti-Hu (62 et 47 % des 53 patients étudiés) que chez les témoins, donneurs de sang, en bonne santé (37 % étaient porteurs de DQB1*02, p < 0.005 ; et 25 % de DRB1*03, p < 0,01) ; les fréquences de porteurs étaient plus faibles chez les patients atteints de SCLC neurologiquement asymptomatiques ne présentant pas d'anticorps anti-Hu Ab (29 % étaient porteurs de DQB1*02 et 21 % de DRB1*03), mais n'ont pas atteint la signification, probablement en raison de la petite taille de l'échantillon (n = 26) [23]. Ces résultats suggèrent que les lymphocytes T CD4 peuvent également jouer un rôle dans le SNP anti-Hu, et montrent comment il est possible que différents profils immunogénétiques chez les patients atteints de SCLC puissent être associés à la présence ou non de SNP. Il est probable que la présentation par des molécules HLA spécifiques de certains antigènes dérivés de cellules tumorales soit impliquée dans la pathogénèse du SNP. L'interaction entre les peptides Hu et le HLA devrait donc être étudiée plus en détail, ainsi que celles entre le HLA et le TCR des cellules T réactives Hu.


Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique avec auto-anticorps anti-Yo

Le deuxième type d'abc onconeural le plus courant est l'abc anti-Yo, qui apparaît dans la dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique (DCP) chez les femmes atteintes d'un cancer du sein ou des ovaires [13, 24]. On pense que sa pathogénèse est principalement médiée par les cellules T CD8, car les antigènes Yo (CDR2 et principalement CDR2L) sont des protéines cytoplasmiques des cellules de Purkinje [25]. Néanmoins, la réponse humorale semble être également importante en raison de l'abondance des cellules B dans les infiltrats inflammatoires des tumeurs [26]. Même si les antigènes Yo sont largement exprimés dans les cancers de l'ovaire, il a été démontré que seuls ceux qui sont accompagnés de PCD sont porteurs de plusieurs altérations génétiques dans les loci CDR2 et/ou CDR2L [26].

Les premières études sur le HLA dans la PCD avec des anti-Yo Ab ont renforcé l'hypothèse de la pathogénèse à médiation cellulaire, décrivant une association avec A*24 et une réactivité des lymphocytes T cytotoxiques contre les peptides dérivés de Yo chez les porteurs de A*24 [27, 28]. Néanmoins, seul un génotypage de classe I a été effectué et la taille de l'échantillon était faible (n = 9). Plus tard, on a découvert que les associations HLA les plus fortes comprenaient des allèles de classe II, suggérant un rôle majeur des lymphocytes T CD4 ; parmi 43 patients d'origine caucasienne atteints de PCD, le DQA1*03:03-DRB1*04:01 a montré un effet protecteur (0% contre moins de 20% dans le groupe témoin ; p < 0,05, OR = 0), mais aucun haplotype de risque n'a été trouvé chez tous les patients [29]. Inversement, le profil HLA de la DPC dépendait de la tumeur associée : dans le cancer de l'ovaire, l'haplotype DQA1*01:03-DQB1*06:03-DRB1*13:01 de classe II était présent chez 33% des patientes contre 9% dans le groupe témoin (p < 0,05, OR = 8,87). Cette association était absente chez les patients atteints de CPD et de cancer du sein [29]. Les associations complexes entre HLA et PCD avec l'antiYo Ab renforcent l'hypothèse d'une implication des réponses immunitaires à la fois cellulaires et humorales. Il est probable que de multiples épitopes de l'antigène Yo ou d'autres protéines inconnues sont pertinents dans ce contexte et sont spécifiques au cancer sous-jacent (ovarien ou du sein). D'autres études sont toutefois nécessaires pour étudier les profils HLA des patients atteints de PCD et d'anti-Yo Ab dans des échantillons plus importants, y compris tous les types de tumeurs associées, en tenant compte de leurs caractéristiques histologiques ; et, comme dans le cas de PNS avec anti-Hu Ab, pour analyser les interactions entre HLA, Yo-peptides et TCR.


Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) est un trouble de la jonction neuromusculaire qui peut être paranéoplasique ou non (environ 50%). Le cancer associé le plus fréquent est le SCLC. La présentation clinique est similaire pour les deux formes, avec la triade classique de la faiblesse proximale, l'aréflexie et la dysautonomie, et la facilitation clinique et électromyographique post-exercice. Des auto-anticorps contre les canaux calciques voltage-dépendants de type P/Q (anti-VGCC Ab) sont présents dans près de 90% de tous les cas de SCLC, et leur rôle pathogène est prouvé. Les cellules SCLC peuvent exprimer des VGCC, mais les anticorps anti-VGCC Ab ne sont pas utiles pour distinguer les cas paranéoplasiques des cas idiopathiques [30, 31]. En revanche, les Ab nucléaires anti-gliales (AGNA ou anti-SOX1 Ab) sont fortement associées à la SCLC et peuvent être utilisées pour suspecter un cancer sous-jacent [32]. De plus, des différences HLA entre les LEMS paranéoplasiques et idiopathiques ont été rapportées dans quelques études [33,34,35,36,37] ; la plus importante d'entre elles portait sur 26 patients paranéoplasiques et 51 patients idiopathiques [37]. L'haplotype 8.1 (A*01:01-B*08:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01) ou ses composants, hautement conservés, se sont avérés plus fréquents chez les LEMS non paranéoplasiques d'origine caucasienne que chez les témoins sains ou les LEMS paranéoplasiques [33,34,35,36,37]. HLA-B*08:01 était le locus avec l'association la plus forte : dans la plus grande série avec génotypage complet, il était porté par 69% des LEMS non paranéoplasiques contre 23% du groupe de contrôle (p < 0,001), et 12% des LEMS paranéoplasiques (p < 0,001) [35, 37]. De plus, les cas de LEMS non paranéoplasiques concernaient plus fréquemment des patients jeunes, généralement des femmes, des non-fumeurs et des personnes souffrant de maladies auto-immunes coexistantes [35]. Il a également été suggéré que le HLA-B*08:01 pourrait améliorer l'immunosurveillance contre le SCLC, car seulement 21% des fumeurs de LEMS porteurs de cet allèle ont développé un SCLC contre 69% des non porteurs (p < 0,005, OR = 0,16, 95% CI [0,04-0,62]) [37].

En conclusion, deux voies pathogènes différentes peuvent conduire au LEMS : l'une dépendante du HLA, qui est probablement un substrat commun d'autres maladies auto-immunes ; et l'autre déclenchée par l'expression du VGCC dans la SCLC. Néanmoins, des études supplémentaires avec un plus grand nombre de patients sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse, y compris les différentes origines ethniques, et en tenant compte de la présence ou non d'anti-VGCC et d'autres Ab.


Myasthénie grave

La myasthénie grave (MG) est une maladie de la jonction neuromusculaire à médiation immunitaire et très hétérogène. La faiblesse fatigante caractéristique peut concerner uniquement le système oculomoteur (MG oculaire pure), mais peut également impliquer les muscles axiaux et proximaux des membres (MG généralisée). L'Ab anti-récepteur d'acétylcholine (Ab anti-AchR) est l'Ab d'accompagnement le plus fréquent (80% de la MG généralisée et 50% de la MG oculaire), bien que d'autres Ab contre des protéines situées au niveau de la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire aient été décrits. Parmi elles, les Ab contre la tyrosine kinase spécifique du muscle (anti-MusK Ab) sont les plus fréquentes, représentant 40 à 70 % des patients anti-AchR Ab négatifs. Contrairement aux anti-AchR Ab, qui sont principalement de l'isotype IgG1, les anti-Musk Ab sont des IgG4, ils ne peuvent donc pas fixer le complément ni se lier aux récepteurs du domaine Fc des Ig [38]. Bien que la MG ne soit généralement pas incluse dans la plupart des études sur le SNP, un thymome malin est diagnostiqué chez près de 10 à 15 % des patients, et dans ces cas, il est presque toujours généralisé et associé à l'anti-AchR Ab [39]. En outre, la MG non thymomateuse est divisée en MG à début précoce (EOMG) et en MG à début tardif (LOMG). La limite d'âge entre les deux est généralement fixée à 50 ans, mais elle n'est pas uniformément acceptée et d'autres auteurs ont également reconnu une MG d'apparition intermédiaire, entre 40 et 60 ans [38, 40]. L'EOMG apparaît généralement chez les femmes, avec un taux d'anticorps anti-AchR Ab et une hyperplasie du thymus ; le LOMG est plus fréquent chez les hommes, les taux d'anticorps anti-AchR Ab sont plus faibles et le thymus est normal ou atrophié [38]. La MG juvénile (JOMG) est généralement définie par un diagnostic de MG chez les patients de moins de 18 ans et c'est généralement une forme oculaire pure sans anti-AchR Ab. La MG juvénile est plus fréquente en Asie de l'Est que dans les populations caucasiennes [41, 42]. Enfin, la MG anti-MusK se caractérise par une atteinte bulbaire importante, une faible réponse aux traitements habituels et l'absence de pathologie associée du thymus [38].

L'EOMG a été typiquement associée à l'haplotype ancestral 8.1 dans les populations caucasiennes [40, 43, 44, 45, 46, 47]. Parmi les allèles qui forment cet haplotype, il a été prouvé en grande série (jusqu'à près de 600 patients) que B*08:01 est celui qui est réellement associé à l'EOMG ; les autres étant expliqués par LD [40, 46, 48]. Dans une de ces études, HLA-B*08:01 avait une fréquence d'allèle de 33% (contre 13% chez les donneurs de moelle osseuse sains, p < 0,001, OR = 3,12, 95% CI [2,3-4,2]) [40]. Il est intéressant de noter que ce résultat est le même que celui obtenu dans les études LEMS non paranéoplasiques [37]. Néanmoins, plusieurs autres associations faibles différentes ont été décrites dans les populations non caucasiennes d'Europe occidentale, américaines et asiatiques [49,50,51].

En revanche, pour le LOMG, les résultats sont légèrement plus homogènes dans les populations d'origine caucasienne et asiatique. HLA-DQB1*05:02 et DRB1*16 ont été signalés avec des fréquences d'allèles d'environ 15% (contre moins de 6% chez les témoins sains ; p < 0,005, OR variant de 2,95 à 5,51) ; aucune fréquence de porteurs n'a été fournie [52, 53]. HLA-DRB1*15:01 a été décrit avec une fréquence d'allèle de 26 % (contre 13 % chez les témoins sains ; p < 0,001, OR = 2,38, 95 % CI [1,66-3,40]) et a été porté par 42 % des patients ayant subi un LOMG (contre 22 % des patients ayant subi un EOMG, p < 0,05 ; OR = 2,5, 95 % CI [1,4-4,6]), dans deux études différentes [40, 54]. Le JOMG a été principalement étudié en Asie de l'Est. Une étude japonaise portant sur 87 patients a révélé que les principaux haplotypes étaient DQA1*03:01-DQB1*03:03-DRB1*09:01 (68 % contre 28 % dans le groupe témoin ; p < 0,001, RR = 5,4), et DQA1*01:02-DQB1*06:04-DRB1*13:02 (45 % contre 9 % ; p < 0,001 ; RR = 8,6) [55]. HLA-DRB1*09:01 était également fréquent (50% des allèles ; généralement en LD avec B*46:01-DQA1*01:01-DQB1*03:03) dans une série chinoise de 41 patients atteints de JOMG, mais les fréquences de porteurs n'ont pas été fournies et les valeurs p n'ont pas été corrigées [42]. Il est intéressant de noter qu'une étude norvégienne a distingué deux groupes cliniques et génétiques dans le JOMG [41]. Les patients post-pubères (n = 26) présentaient des caractéristiques plus étroitement liées à l'EOMG (40.4 % étaient porteurs de B*08:01, présentaient des anticorps anti-AchR Ab et une hyperplasie du thymus), tandis que les patients prépubères (n = 17) étaient décrits comme des cas plus typiques de JOMG (atteinte oculaire pure, taux plus faible de positivité aux anticorps anti-AchR Ab) et étaient plus fréquemment porteurs de DRB1*04:04 (26 % contre 7,7 % des patients post-pubères ; p = 0,01, OR = 3,27, 95 % CI [2,00-5,36]). [41].

La MG anti-MusK montre approximativement les mêmes associations HLA à travers des populations très différentes [51, 56,57,58,59,60]. Dans une méta-analyse portant sur 177 patients, DQB1*05-DRB1*16 (26 % contre 9 % chez les témoins sains ; RC = 4,37, p < 0,001) et DQB1*05-DRB1*14 (19 % contre 5 % ; RC = 3,36, p < 0,001) étaient les principaux haplotypes signalés chez les patients atteints de MG anti-MusK [61]. Au niveau des allèles, DQB1*05 est porté par 78 % des patients (contre 37 % ; p < 0,001, OR = 5,39), tandis que 39 % sont porteurs de DRB1*14 (contre 8 % ; p < 0,001, OR = 5,32) et 34 % de DRB1*16 (contre 10 % ; p < 0,001, OR = 4,98). Par conséquent, un effet de QD primaire a été proposé [61].

Enfin, aucune association positive cohérente n'a été décrite entre le HLA et la MG thymomateuse [40, 44, 50, 51, 54]. Bien que plusieurs études aient décrit différentes associations avec les allèles HLA de classe I (A*24, A*25) et de classe II (DRB1*10, DQA1*04, DQB1*06), ces résultats n'ont jamais été reproduits, les analyses statistiques n'ont pas été corrigées pour tenir compte des comparaisons multiples, les types histologiques des thymomes étaient hétérogènes et le génotypage n'était généralement pas complet [43, 47, 53, 62, 63].

En résumé, les associations HLA avec la MG sont très diverses et afin de mieux définir des profils HLA particuliers, les études futures devraient établir des critères de diagnostic uniformes pour chaque sous-type de MG, notamment en ce qui concerne l'âge d'apparition et la pathologie du thymus.


Polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique avec auto-anticorps anti-neurofascine

La polyradiculoneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (CIDP) avec Ab contre la neurofascine (Ab anti-NF) est un type peu commun de neuropathie auto-immune. L'isoforme 155 est l'antigène principal et se trouve dans les boucles paranodales des cellules de Schwann. Ces anti-NF Ab ont la particularité d'être principalement de l'isotype IgG4. Le CIDP avec Ab anti-NF est caractérisé par une faiblesse distale sévère avec ataxie sensorielle, et un tremblement postural et intentionnel invalidant d'origine probablement cérébelleuse [64,65,66]. Une ataxie cérébelleuse nette et des lésions de démyélinisation du système nerveux central ont également été signalées dans quelques cas [65, 66], et il a été montré que les anticorps anti-NF Ab des patients atteints de PPCI se lient à l'hippocampe et au cervelet sur des lames de cerveau de rat [64, 66]. La réponse aux IgIV est généralement plus faible que pour les autres types de PIDC, mais le rituximab peut être utile dans ces cas-là [67]. Il est intéressant de noter qu'un schéma similaire de réponse au traitement est observé dans la MG anti-Musk (les Ab anti-Musk sont aussi principalement des IgG4) comparé à la MG avec les Ab anti-AchR [68].

En raison de sa rareté et de sa description récente, seule une étude incluant 13 patients s'est jusqu'à présent concentrée sur l'association entre HLA et CIDP avec l'Ab anti-NF. Les allèles DRB1*15 (principalement DRB1*15:01 mais aussi DRB1*15:02) étaient présents chez 77% des patients, généralement en LD avec DQB1*06. En revanche, le DRB1*15 n'a été détecté que dans 14 % des CIDP anti-NF Ab négatifs (OR = 20, 95 % CI [4.03-99.13]) et 17 % de la population normale (OR = 16.9, 95 % CI [4.43-57.30]) [69]. Des études in silico ont montré que le répertoire des peptides NF se liant aux DRB1*15:01 et DRB1*15:02 se chevauchait fortement. Ainsi, les deux allèles peuvent présenter les mêmes peptides de manière très similaire [69]. Cependant, bien qu'une forte association entre les HLA de classe II et le CIDP avec les anti-NF Ab soit cohérente avec une maladie à médiation Ab, ces résultats doivent être confirmés dans des séries plus importantes et avec un génotypage complet.


Encéphalite avec auto-anticorps anti-IgLON5

La maladie associée aux anti-IgLON5 Ab est caractérisée par un large spectre clinique, comprenant des troubles complexes du sommeil (parasomnies non-REM et REM, apnée obstructive du sommeil, hypoventilation centrale), un dysfonctionnement bulbare, des troubles de la marche, une dysautonomie, des anomalies oculaires, des troubles du mouvement et des troubles cognitifs [70,71,72]. Il s'agit d'une affection énigmatique qui se situe entre l'encéphalite auto-immune et les maladies neurodégénératives. D'une part, les patients ont des IgG4 Ab contre la molécule d'adhésion cellulaire neuronale IgLON5, généralement dans le sérum et le LCR, et certaines réponses positives à l'immunothérapie ont été signalées [71,72,73,74,75]. Ces résultats sont conformes à une étiologie à médiation immunitaire. D'autre part, des études pathologiques ont révélé des dépôts de protéines tau sans modifications inflammatoires [70]. Ainsi, on ignore encore si la réponse auto-immune entraîne une neurodégénérescence ou vice versa.

Une forte association HLA de classe II, comme dans d'autres maladies à médiation IgG4, suggère également une pathogenèse auto-immune. Des patients porteurs de DRB1*10:01 ont été signalés dans plusieurs rapports de cas et petites séries, ainsi que 13/15 (86,6% contre 1,6% dans la population générale ; OR = 36, 95% CI [19,5-67,0]) et 20/35 (57,1% contre 2,4% ; p < 0,001, OR = 54,5, 95% CI [22,2-133,9]) patients dans les plus grandes séries [70, 71, 73,74,75,76,77,78]. Le HLA DQA1*01-DQB1*05 apparaît chez plus de 90% des patients, pas toujours lié au DRB1*10:01. Néanmoins, des études in silico ont prédit une forte liaison entre les peptides IgLON5 et les DRB1*10:01 mais pas les molécules DQ [76]. Il est intéressant de noter que certaines différences cliniques liées au statut HLA des patients ont été décrites. Par exemple, les patients ne possédant pas de DRB1*10:01 ne présentent souvent pas d'Ab anti-IgLON5 dans le LCR et présentent un phénotype de type PSP ou un déclin cognitif sans troubles du sommeil [71, 76]. En revanche, les porteurs présentent généralement une positivité pour les anti-IgLON5 Ab dans le LCR et présentent des caractéristiques typiques du sommeil ou du bulbe [71, 76]. Il est donc possible que deux maladies distinctes soient associées à l'anti-IgLON5 Ab, présentant des caractéristiques immunologiques, cliniques et génétiques différentes. La question de savoir si le sous-groupe associé aux HLA est une véritable maladie auto-immune et si celui qui n'est pas associé aux HLA représente une maladie neurodégénérative doit être analysée plus en détail dans des études anatomopathologiques supplémentaires et en évaluant la réponse à une immunothérapie rapide.


Encéphalite limbique avec auto-anticorps 1 inactivés par le gliome riche en anti-leucine

L'encéphalite limbique (LE) avec Ab contre le gliome 1 riche en leucine (Ab anti-LGI1) est la LE non paranéoplasique la plus courante [79, 80]. Les crises dystoniques faciobrachiales sont la caractéristique la plus typique de cette maladie et précèdent généralement le déclin cognitif [81]. L'EI anti-LGI1 est généralement un trouble non paranéoplasique également caractérisé par une hyponatrémie et des troubles du sommeil [82, 83].

LGI1 est une protéine sécrétée qui forme un complexe trans-synaptique avec ADAM23 (une désintégrine et métalloprotéinase 23) et ADAM22, qui interagissent respectivement avec les canaux potassiques présynaptiques voltage-dépendants (VGKC) et les récepteurs post-synaptiques de l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) [4, 5]. Les Ab anti-LGI1 sont de l'isotype IgG4, et on pense donc que leur effet pathogène est dû au blocage de l'interaction entre le LGI1 et ses ligands [4, 5].

Une forte association avec le DRB1*07:01 (généralement avec le DQB1*02:02 et le DRB4 dans la LD) a été décrite simultanément par deux groupes différents chez des patients d'origine asiatique (n = 11) et caucasienne (n = 25). Cet allèle était porté par près de 90% des patients (pour la série asiatique, contre 13% chez les témoins sains, p < 0,001, OR = 65,8, 95% CI [8,3-522,5] ; pour la série néerlandaise, contre 19,6% chez les témoins sains, p < 0,001, OR = 26,37, 95% CI [8,54-81,49]). [84, 85]. De plus, des études in silico ont montré que le DRB1*07:01 avait la plus grande affinité avec le LGI1 parmi tous les HLA de classe II, se liant probablement au domaine répétitif riche en leucine [84]. En revanche, bien que les fréquences de porteurs de DRB1*07:01 soient très similaires (91% des 68 patients ; p < 0,001, OR = 27,6, 95% CI 12,9-72,2]), les résultats in silico n'ont pas été confirmés dans une troisième étude [86]. De même, alors que van Sonderen et al. ont suggéré que l'EL anti-LGI1 paranéoplasique n'était pas associé au DRB1*07:01 (2/4 patients atteints de tumeurs n'étaient pas porteurs de cet allèle) [85], Binks et al. [86] n'ont pas trouvé de différences entre les patients atteints (n = 9) et ceux qui ne sont pas atteints (n = 59).

D'autres associations HLA mineures signalées avec des LE anti-LGI1 comprennent plusieurs allèles HLA de classe I (B*44:03, OR, 13,9 ; B*57:01, OR = 3,7 ; C*06:02, OR = 3,9 ; C*07:06, OR = 26,5), mais aucun d'entre eux n'a été trouvé dans plus d'une étude [84,85,86]. Il est intéressant de noter que B*57:01 et C*06:02, qui sont connus pour être liés respectivement aux éruptions cutanées induites par les antibiotiques et au psoriasis, ont été détectés chez des patients présentant ces comorbidités [86]. Bien que les réactions cutanées liées aux médicaments antiépileptiques soient une préoccupation majeure dans les LE anti-LGI1 [87], aucune association HLA n'a encore été décrite dans ce sous-groupe de patients [86].

En conclusion, l'anti-LGI1 LE montre une forte association avec le DRB1*07:01, ce qui suggère un rôle important de la présentation de l'antigène à médiation HLA. Néanmoins, on ignore s'il existe des différences phénotypiques entre les patients porteurs et non porteurs de DRB1*07:01, et quel est le profil HLA dans les cas paranéoplasiques peu courants.


Maladies avec auto-anticorps de type protéique 2 associés à l'anti-contactine

La protéine de type 2 associée à la contactine (CASPR2) joue un rôle important dans le regroupement des VGKC au niveau des juxtaparanodes du système nerveux périphérique, mais elle est également exprimée par des neurones inhibiteurs du système nerveux central. Les Ab anti-CASPR2 sont principalement de l'isotype IgG4, comme c'est le cas des Ab anti-LGI1 [4, 5]. Ils sont associés à trois grands syndromes : LE, la neuromyotonie (NMT) et le syndrome de Morvan (MoS) [88, 89]. Ces différents phénotypes cliniques semblent refléter des mécanismes pathogéniques sous-jacents distincts. Par exemple, le syndrome de Morvan coexiste généralement avec la MG et le thymome malin, une constellation unique non détectable dans les autres syndromes associés à l'Ab anti-CASPR2 [89, 90]. De plus, la NMT et la MoS ne présentent pas d'anticorps anti-CASPR2 Ab dans le LCR, et les patients atteints de MoS peuvent présenter en plus un anticorps anti-LGI1 Ab dans leur sérum [89, 90].

Le DRB1*11:01 a été rapporté chez 48% des 31 patients ayant des anticorps anti-CASPR2 Ab (contre 9% chez les témoins sains ; p < 0,001, OR = 9,4, 95% CI [4,6-19,3]) [86]. Les AQD1*05:01-DQB1*03:01 ont également été détectés en raison de la DL avec le DRB1*11:01. Il est intéressant de noter que l'hétérodimère AQD1*05:01-DQB1*03:01 a été prédit in silico pour se lier spécifiquement à certains peptides dérivés du CASPR2 [86]. Ainsi, cet haplotype pourrait être impliqué dans la présentation des antigènes CASPR2.

Aucune différence de statut HLA n'a été décrite entre les trois principaux syndromes cliniques, même si le nombre de MoS (n = 3) et de NMT (n = 2) dans l'étude était faible. De même, il n'a pas été démontré si les patients paranéoplasiques sont porteurs ou non de cet haplotype distinct, car seuls quatre patients atteints de tumeurs ont été inclus, aucun d'entre eux n'étant atteint de MoS et de thymome malin [86]. Par conséquent, des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier si tous les syndromes associés aux anti-CASPR2 Ab partagent le même profil HLA, et si le DRB1*11:01 est également plus fréquemment trouvé chez les patients d'origines ethniques différentes.


Encéphalite avec auto-anticorps anti-récepteur de N-méthyl-D-aspartate

L'encéphalite anti-NMDAR est l'encéphalite auto-immune la plus courante et est encore plus fréquente que les étiologies infectieuses [79, 80, 91]. Ses caractéristiques cliniques sont maintenant bien connues, notamment les différentes combinaisons de symptômes psychiatriques, les dysfonctionnements cognitifs et vocaux, les crises, les troubles du mouvement, la diminution du niveau de conscience, la dysautonomie et l'hypoventilation centrale [92]. L'encéphalite anti-NMDAR peut être paranéoplasique, généralement associée à des tératomes ovariens chez les jeunes femmes et à des carcinomes chez les personnes âgées [92, 93]. En revanche, la plupart des enfants présentent une maladie non paranéoplasique [92]. Récemment, l'encéphalite à virus herpès simplex a été identifiée comme un autre déclencheur potentiel de l'encéphalite anti-NMDAR [94]. Cette variété de contextes étiopathogènes peut s'expliquer par des prédispositions génétiques différentes.

Les Ab anti-NMDAR sont de l'isotype IgG1, contrairement aux Ab anti-LGI1 et anti-CASPR2. Leur rôle pathogène a été prouvé à la fois in vitro (conduisant à la réticulation, l'internalisation et finalement la réduction du nombre de NMDAR à la synapse) et in vivo [4, 5]. Aucune association HLA forte n'a été signalée jusqu'à présent avec l'encéphalite anti-NMDAR [84, 95]. Le DRB1*16:02 s'est révélé plus fréquent chez les patients que chez les témoins, mais il représentait moins de 15 % des allèles d'une série de 61 patients (contre moins de 5 % dans le groupe témoin ; p < 0,05, OR = 3,41, 95 % CI [1,81-6,17]) [96]. De plus, les fréquences de porteurs entre les cas paranéoplasiques (principalement des tératomes ovariens) et non paranéoplasiques étaient similaires. La seule différence clinique observée était une possible réponse plus défavorable au traitement chez les porteuses du DRB1*16:02 [96]. Enfin, dans une étude d'association pangénomique, une faible association avec B*07:02 a été décrite chez des patients adultes atteints d'encéphalite anti-NMDAR (21% des allèles d'un échantillon de n = 49 ; p < 0,05, OR = 2,32, 95% CI [1,34-4,00]). [95]. Il semble donc que les encéphalites anti-NMDAR aient une association moins claire avec le HLA que les troubles à médiation IgG4, probablement liés aux différents isotypes d'IgG impliqués. Cependant, des échantillons plus importants sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse et pour essayer d'identifier d'autres loci non-HLA qui pourraient être pertinents dans la prédisposition génétique de cette maladie.


Syndromes neurologiques avec auto-anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique

La décarboxylase de l'acide glutamique (GAD) est située à l'intérieur des cellules, au niveau de la synapse, et le rôle pathogène de l'anti-GAD Ab est donc controversé [5]. Les anti-DAG Ab sont principalement présents dans trois syndromes neurologiques : l'EL, le syndrome de la personne raide (SPS) et l'ataxie cérébelleuse (AC). Des formes légères ou partielles de tous ces syndromes ont été décrites, telles que l'épilepsie du lobe temporal, le syndrome de la jambe raide ou le nystagmus isolé [97, 98]. Les anti-GAD Ab sont également présents à des titres plus faibles dans le sérum de patients atteints de maladies auto-immunes spécifiques à un organe, en particulier dans le diabète sucré de type 1 [99]. De plus, ces maladies auto-immunes spécifiques à un organe sont souvent observées chez les patients et leurs proches, ce qui suggère une prédisposition génétique commune [97, 98, 99].

Le diabète sucré de type 1 est fortement associé aux haplotypes HLA de classe II DQA1*05:01-DQB1*02:01-DRB1*03:01 (DQ2-DR3) et DQA1*03:01-DQB1*03:02-DRB1*04 (DQ3-DR4) [7]. Le DQ2-DR3 fait partie de l'haplotype 8.1 et est également lié à d'autres maladies auto-immunes, telles que la maladie thyroïdienne auto-immune et la maladie cœliaque [7]. Pour cette raison, DQB1*02:01 et DRB1*03:01 ont été rapportés indépendamment dans deux séries de SPS, décrivant des fréquences de porteurs de 44% (n = 18) et 72% (n = 18), respectivement ; le génotypage n'a inclus que le HLA de classe II et les valeurs p fournies n'ont pas été corrigées [100, 101]. L'haplotype DQ2-DR3 a également été signalé chez 4/5 patients SPS et 2/6 patients CA [102]. En revanche, l'haplotype DQ3-DR4 n'a pas été associé à des maladies neurologiques avec des anti-GAD Ab. Plus récemment, le rare haplotype DQA1*01:02-DQB1*05:02-DRB1*15:01 a été partagé par deux patients apparentés présentant un SPS et une CA, ce qui suggère que d'autres haplotypes HLA peuvent être associés à des maladies neurologiques avec des anti-GAD Ab [103].

Bien qu'il s'agisse de l'une des premières maladies neurologiques avec Ab dans laquelle le HLA a été analysé, ce que nous savons sur le HLA dans les syndromes neurologiques avec Ab anti-GAD reste très superficiel. Des études de plus grande envergure, incluant toutes les présentations cliniques et avec un génotypage complet, devraient permettre de confirmer si ces maladies partagent un profil HLA commun avec les maladies auto-immunes systémiques spécifiques à un organe.


Neuromyélite optique

Autrefois considérée comme une variante sévère de la sclérose en plaques (SEP), la neuromyélite optique (NMO) est maintenant définie comme une maladie bien différenciée grâce à la description des IgG1 anti-AQP4 Ab sériques [1, 2]. Les troubles du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) comprennent les myélites transversales et les névrites optiques étendues longitudinalement, ainsi que les syndromes cérébraux impliquant la zone du post-trême, du tronc cérébral et du diencéphale [104]. La NMO n'est pas seulement immunologique et cliniquement distincte de la SEP, mais présente également une épidémiologie différente. La NMO est plus fréquente dans les populations d'Afrique, d'Asie de l'Est et d'Amérique latine, tandis que la SEP est plus fréquente dans les populations caucasiennes [105]. Cette répartition géographique particulière s'accompagne évidemment aussi de différentes associations HLA.

Plusieurs études HLA ont rapporté une association entre les NMO et les DRB1*03:01 chez des patients d'origine caucasienne ou mixte [105,106,107,108,109,110,111], bien que ces résultats ne soient pas toujours disponibles [112, 113]. L'une des limites de la plupart de ces études était l'inclusion de patients anti-AQP4 Ab positifs et négatifs, ainsi que de NMO et de NMOSD. Néanmoins, plusieurs sous-analyses, et une étude récente incluant 132 patients atteints de NMO et d'anti-AQP4 Ab, ont montré que l'association DRB1*03:01 dépendait de la positivité des anti-AQP4 Ab (p < 0,001, OR = 4,09, 95% CI [2,91-5,74]) [106, 109, 110, 114]. Une autre association mineure décrite dans les mêmes populations est DRB1*10:01, mais les valeurs p fournies n'ont pas été corrigées [105, 107, 109, 110, 111].

Les associations entre HLA et NMO chez les patients d'Asie de l'Est étaient initialement encore plus difficiles à interpréter, en partie à cause de l'analyse de la SEP opticospinale (maintenant considérée comme un synonyme de NMO) avec la SEP "conventionnelle" [115, 116]. Aujourd'hui, les allèles les plus importants qui ont été spécifiquement liés à la positivité anti-AQP4 Ab sont DRB1*16:02 (porté par 9 % contre 0,8 % chez les témoins sains ; p < 0,01), et DPB1*05:01 (85 % contre près de 65 % chez les témoins sains ; p < 0,01) [116 117 118]. Une association négative a également été décrite avec le DRB1*09:01 (6 % contre 27,5 % chez les témoins sains ; p < 0,01, OR = 0,16, 95 % IC 0,07-0,37), indépendamment du statut anti-AQP4 Ab [118]. Il est intéressant de noter qu'un rapport de cas familial récent de Taïwan décrit une femme atteinte de NMO qui était hétérozygote pour le DRB1*03:01/16:02 et qui a transmis le DRB1*03:01 à sa fille atteinte de NMO, qui était également porteuse du DPB1*05:01 hérité de son père [119]. Cet exemple reflète les interactions complexes entre les allèles HLA à risque dans le même loci ou dans des loci différents.

Ainsi, deux associations majeures ont été décrites entre les patients HLA et NMO selon l'origine de la population, et dans tous les cas, l'association semble être plus évidente pour les cas anti-AQP4 Ab positifs. Récemment, il a été montré que certains patients ayant des NMO séronégatives présentent des Ab contre la glycoprotéine oligodencrocytaire de la myéline (MOG), ce qui configure une maladie distincte [120, 121]. Le profil HLA de la maladie anti-MOG reste inconnu, mais il est probable qu'il soit différent de celui de la NMO anti-AQP4. Les futures études sur les associations HLA avec les maladies démyélinisantes devraient s'appuyer sur des phénotypes cliniques bien définis accompagnés de biomarqueurs spécifiques (idéalement Ab) afin de réaliser un génotypage sur des populations uniformes. Cela nous permettra d'obtenir des résultats plus cohérents qui pourraient conduire à une meilleure compréhension de l'étiopathogénèse de ces maladies.


Conclusions

La description du nouvel Ab a permis d'établir un diagnostic plus précis et d'élargir nos connaissances sur les maladies neurologiques auto-immunes. Cependant, le principal facteur déclenchant qui favorise la production de ces Ab et l'activation d'autres effecteurs de la réponse immunitaire est incertain. Il est probable qu'une interaction complexe entre les facteurs environnementaux et le fond génétique puisse expliquer pourquoi certains individus développent des maladies auto-immunes. Le HLA est une pierre angulaire du système immunitaire et il a déjà été associé à de nombreux troubles auto-immuns non neurologiques. Il est intéressant de noter que plusieurs maladies neurologiques auto-immunes avec Ab partagent deux aspects communs concernant leurs associations HLA. Premièrement, les maladies neurologiques médiées par les IgG4 montrent un lien fort avec des haplotypes HLA de classe II spécifiques (Tableau 1), comme cela a également été montré dans d'autres entités non neurologiques peu communes avec les IgG4 [122]. À l'inverse, les troubles avec l'isotype Ab de l'IgG1 sont principalement liés à l'haplotype ancestral 8.1 (Tableau 2), dont on sait qu'il est associé à de nombreuses autres maladies auto-immunes systémiques, comme le diabète sucré de type 1 ou une maladie thyroïdienne auto-immune. Deuxièmement, les maladies non paranéoplasiques semblent être plus homogènes dans leur statut HLA, ce qui reflète peut-être le fait que les anomalies dans la présentation des peptides sont critiques dans la pathogénie dans un contexte non tumoral, alors que le cancer est un déclencheur immunitaire suffisamment puissant, quel que soit le génotype du patient. D'autres études sont nécessaires, incluant des sujets de toute origine ethnique et l'analyse des propriétés de liaison des peptides afin de mieux définir le rôle du HLA dans les maladies neurologiques auto-immunes.

Source : Associations between HLA and autoimmune neurological diseases with autoantibodies

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