Les génomes eucaryotes sont beaucoup plus complexes et de plus grande taille que les génomes procaryotes. Le génome humain compte trois milliards de paires de bases par ensemble haploïde de chromosomes, et 6 milliards de paires de bases sont répliquées pendant la phase S du cycle cellulaire. Il existe de multiples origines de réplication sur le chromosome eucaryote ; les humains peuvent avoir jusqu'à 100 000 origines de réplication.

Le taux de réplication est d'environ 100 nucléotides par seconde, ce qui est beaucoup plus lent que la réplication procaryote.

Chez la levure, qui est un eucaryote, des séquences spéciales appelées séquences à réplication autonome (ARS) se trouvent sur les chromosomes. Elles sont équivalentes à l'origine de la réplication chez E. coli.

Le nombre de polymérases d'ADN chez les eucaryotes est bien plus élevé que chez les procaryotes : On en connaît 14, dont cinq jouent un rôle majeur dans la réplication et ont été bien étudiées. Ils sont connus sous les noms de pol α, pol β, pol γ, pol δ et pol ε.

Les étapes essentielles de la réplication sont les mêmes que pour les procaryotes. Avant que la réplication puisse commencer, l'ADN doit être mis à disposition comme modèle. L'ADN eucaryote est lié à des protéines de base connues sous le nom d'histones pour former des structures appelées nucléosomes. La chromatine (le complexe entre l'ADN et les protéines) peut subir certaines modifications chimiques, de sorte que l'ADN peut être capable de glisser sur les protéines ou être accessible aux enzymes du mécanisme de réplication de l'ADN. À l'origine de la réplication, un complexe de préréplication est fabriqué avec d'autres protéines initiatrices. D'autres protéines sont ensuite recrutées pour lancer le processus de réplication.

Une hélicase utilisant l'énergie de l'hydrolyse de l'ATP ouvre l'hélice de l'ADN. Des fourchettes de réplication sont formées à chaque origine de réplication au fur et à mesure que l'ADN se déroule. L'ouverture de la double hélice provoque un sur-enroulement, ou super-enroulement, dans l'ADN en amont de la fourchette de réplication. Ces problèmes sont résolus par l'action des topoisomérases. Les amorces sont formées par l'enzyme primase, et en utilisant l'amorce, l'ADN pol peut commencer la synthèse. Alors que le brin de tête est synthétisé en continu par l'enzyme pol δ, le brin de queue est synthétisé par pol ε. Une protéine à pince coulissante connue sous le nom de PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) maintient l'ADN pol en place afin qu'il ne glisse pas de l'ADN. La RNase H élimine l'amorce de l'ARN, qui est ensuite remplacée par des nucléotides d'ADN. Les fragments Okazaki du brin en retard sont réunis après le remplacement des amorces d'ARN par l'ADN. Les lacunes qui subsistent sont comblées par l'ADN ligase, qui forme la liaison phosphodiester.

Réplication des télomères

Contrairement aux chromosomes procaryotes, les chromosomes eucaryotes sont linéaires. Comme vous l'avez appris, l'enzyme DNA pol ne peut ajouter des nucléotides que dans le sens 5' à 3'. Dans le brin de tête, la synthèse se poursuit jusqu'à ce que l'extrémité du chromosome soit atteinte. Sur le brin inférieur, l'ADN est synthétisé en courtes séquences, chacune étant initiée par une amorce distincte. Lorsque la fourchette de réplication atteint l'extrémité du chromosome linéaire, il n'y a plus de place pour une amorce permettant de copier le fragment d'ADN à l'extrémité du chromosome. Ces extrémités restent donc non appariées et, avec le temps, ces extrémités peuvent se raccourcir progressivement à mesure que les cellules continuent à se diviser.

Les extrémités des chromosomes linéaires sont connues sous le nom de télomères, qui ont des séquences répétitives qui ne codent pour aucun gène particulier. D'une certaine manière, ces télomères protègent les gènes de la suppression au fur et à mesure que les cellules continuent à se diviser. Chez l'homme, une séquence de six paires de bases, le TTAGGG, est répétée 100 à 1000 fois. La découverte de l'enzyme télomérase a permis de comprendre comment les extrémités des chromosomes sont maintenues. L'enzyme télomérase contient une partie catalytique et un modèle d'ARN intégré. Elle se fixe à l'extrémité du chromosome, et des bases complémentaires à la matrice d'ARN sont ajoutées à l'extrémité 3' du brin d'ADN. Une fois que l'extrémité 3' de la matrice du brin en retard est suffisamment allongée, l'ADN polymérase peut ajouter les nucléotides complémentaires aux extrémités des chromosomes. Ainsi, les extrémités des chromosomes sont répliquées.

Les extrémités des chromosomes linéaires sont maintenues par l'action de l'enzyme télomérase.

La télomérase est généralement active dans les cellules germinales et les cellules souches adultes. Elle n'est pas active dans les cellules somatiques adultes. Pour sa découverte de la télomérase et de son action, Elizabeth Blackburn a reçu le prix Nobel de médecine et de physiologie en 2009.

 

Elizabeth Blackburn, lauréate du prix Nobel 2009, est la scientifique qui a découvert le fonctionnement de la télomérase. (crédit : Ambassade des États-Unis en Suède)

Télomérase et vieillissement

Les cellules qui subissent une division cellulaire continuent à avoir leurs télomères raccourcis car la plupart des cellules somatiques ne fabriquent pas de télomérase. Cela signifie essentiellement que le raccourcissement des télomères est associé au vieillissement. Avec l'avènement de la médecine moderne, des soins de santé préventifs et des modes de vie plus sains, la durée de vie humaine s'est allongée, et il y a une demande croissante pour que les gens paraissent plus jeunes et aient une meilleure qualité de vie en vieillissant. En 2010, les scientifiques ont découvert que la télomérase peut inverser certaines conditions liées à l'âge chez la souris. Cela pourrait avoir un potentiel dans

[2] médecine régénérative. Des souris déficientes en télomérase ont été utilisées dans ces études ; ces souris présentent une atrophie tissulaire, une déplétion des cellules souches, une défaillance du système organique et des réponses altérées aux lésions tissulaires. La réactivation des télomérases chez ces souris a provoqué l'extension des télomères, réduit les dommages à l'ADN, inversé la neurodégénérescence et amélioré le fonctionnement des testicules, de la rate et des intestins. Ainsi, la réactivation des télomères pourrait permettre de traiter les maladies liées à l'âge chez l'homme.

Le cancer est caractérisé par une division cellulaire incontrôlée de cellules anormales. Les cellules accumulent des mutations, prolifèrent de manière incontrôlée et peuvent migrer vers différentes parties du corps par un processus appelé métastase. Les scientifiques ont observé que les cellules cancéreuses ont des télomères considérablement raccourcis et que la télomérase est active dans ces cellules. Il est intéressant de noter que la télomérase n'est devenue active que lorsque les télomères ont été raccourcis dans les cellules cancéreuses. Si l'action de la télomérase dans ces cellules peut être inhibée par des médicaments pendant le traitement du cancer, alors les cellules cancéreuses pourraient potentiellement être empêchées de se diviser davantage.

Différence entre la réplication procaryote et eucaryote

Propriété

Procaryotes

Eucaryotes

Origine de la réplication

Seule

Multiple

Taux de réplication

1000 nucléotides/s

50 à 100 nucléotides/s

Types d'ADN polymérase

5

14

Télomérase

Absente

Présente

Suppression de l'amorce de l'ARN

ADN pol I

RNase H

Allongement des brins

ADN pol III

Pol δ, pol ε

Pince coulissante

Pince coulissante

PCNA

D'après DNA Replication in Eukaryotes

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