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Couche cornée (SC), la principale barrière de la peau

La peau se compose principalement de trois couches : l'épiderme, le derme et le tissu sous-cutané. L'épiderme contient cinq strates cellulaires différentes. La SC, qui est la couche "cornée" la plus externe de l'épiderme, comprend généralement 10 à 15 couches de cornéocytes histologiquement distinguables qui ont chacune une épaisseur d'environ 1 μm (Scheuplein 1967 ; Katz et Poulsen 1971 ; Anderson et Cassidy 1973 ; Holbrook et Odland 1974). Les cornéocytes sont des cellules aplaties, denses et métaboliquement inactives qui forment une barrière étanche. Les membranes cellulaires sont si étroitement liées qu'il n'y a pratiquement pas d'espace intercellulaire à travers lequel les molécules et les ions polaires non électrolytiques peuvent se diffuser (Hsieh 1994 ; Fox et al. 2011).

La SC a donc été décrite comme une structure en forme de mur de briques, les cornéocytes riches en kératine étant les "briques" et la matrice lipidique intercellulaire étant le "mortier" (Michaels et al. 1975). Au cours de la différenciation épidermique pour former la SC, la composition lipidique passe de polaire à neutre. En conséquence, la majeure partie des lipides de la CS est neutre (60-80%), les sphingolipides (15-35%) et un petit nombre de lipides polaires constituant le reste (Lampe et al. 1983). Ces lipides existent dans une phase lipidique continue qui occupe environ 20 % du volume SC et est disposée en de multiples structures lamellaires. Une caractéristique remarquable de la SC est l'absence de phospholipides et la prépondérance des céramides (41 %), du cholestérol (27 %) et des esters de cholestérol (10 %) ainsi que des acides gras (9 %) et du sulfate de cholestérol (1,9 %) (Wertz et Schwartzendruber, 1989). Les chaînes grasses saturées et insaturées font toutes deux partie des espèces lipidiques neutres, les chaînes insaturées prédominant dans la CS, à l'exception de la fraction d'acides gras libres (Barry, 1987). Dans les couches initiales de la CS, ces composants sont disposés pour former de larges lamelles lipidiques intercellulaires, qui s'associent ensuite en bicouches lipidiques, les chaînes d'hydrocarbures étant alignées et les groupes de tête polaires dissous dans une couche aqueuse (Mathur et al., 2010). Les chaînes d'hydrocarbures sont disposées en régions de phases cristallines, de gel lamellaire et de cristaux liquides lamellaires, créant ainsi divers domaines au sein des bicouches lipidiques (Bouwstra et al. 1991).

Voies de pénétration dans le CS

Il existe trois voies possibles pour la pénétration épidermique des composés actifs (Ghaffarian et Muro 2013). Il s'agit de la pénétration appendiculaire (intercellulaire) à travers le follicule pileux ou via les glandes sébacées et/ou sudoripares, et la perméation transcellulaire (intracellulaire) à travers les cornéocytes et la matrice lipidique intercellulaire. Cette dernière voie permet un cheminement rectiligne à travers la SC vers les niveaux inférieurs de l'épiderme, et enfin, le derme en dessous. Il est généralement admis que comme les appendices (follicules pileux et glandes) ne représentent qu'une fraction de la surface de perméation (par exemple, ~ 0,1% de la peau de l'avant-bras (Otberg et al. 2004)), leur contribution à la perméation de l'épiderme est généralement faible (Scheuplein 1967). Cela implique que la voie transcellulaire comprend la principale voie transépidermique.

Une molécule traversant par la voie transcellulaire doit se diviser et diffuser à travers les cornéocytes, mais pour se déplacer entre les cornéocytes, la molécule doit également se diviser et diffuser à travers les lamelles lipidiques estimées à 4-20 entre chacune de ces cellules (Elias et al. 1983). La voie transcellulaire nécessite donc la négociation de multiples domaines hydrophiles et hydrophobes (Fig. 1).

Fig. 1 Schéma du modèle de la couche cornée en briques et mortier avec une organisation lamellaire simplifiée des domaines intercellulaires montrant les principaux lipides de la couche cornée. Les voies de perméation actives possibles à travers la couche cornée intacte sont également illustrées (adaptation d'Elias 1981 et Barry 1991)

Ainsi, la matrice lipidique intercellulaire joue un rôle majeur dans la fonction de barrière de la CS. Par conséquent, la majorité des recherches visant à optimiser la perméation de la peau par les actifs se sont concentrées sur la contribution des lipides à la fonction barrière, la manipulation de la solubilité du domaine lipidique et l'altération de la structure ordonnée de la CS.

Facteurs affectant l'efficacité des systèmes d'administration transdermique

Barry (1983) a suggéré que les facteurs affectant le taux de perméation de la drogue par la CS peuvent être représentés par l'équation de flux en régime permanent suivante :

dm/dt=DCK/h

où C est la concentration constante de médicament donneur, K est le coefficient de partage d'un soluté entre la membrane et la solution de bain, D est le coefficient de diffusion, et h est l'épaisseur de la membrane.

Ainsi, les activateurs de pénétration efficaces peuvent augmenter la libération transdermique du médicament en (Alexander et al. 2012) augmentant le coefficient de diffusion du médicament dans la CS, (Anderson et Cassidy 1973) augmentant la concentration du médicament dans le véhicule, (Anton et Vandamme 2011) améliorant la séparation entre la formulation du médicament et la CS, et (Aqil et al. 2007) diminuant l'épaisseur de la peau, ce qui est moins probable (Williams et Barry, 2004).

Plusieurs facteurs influencent l'aptitude d'un agent à être incorporé dans un système d'administration transdermique (TDS) (Pathan et Setty, 2009). Il s'agit notamment d'une solubilité suffisante dans l'huile et l'eau pour que le gradient de concentration membranaire soit élevé, de la puissance des actifs (dose < 50 mg/jour ou, idéalement, < 10 mg/jour), d'un faible poids moléculaire (< 500 Daltons), d'une lipophilie élevée (logP compris entre 1 et 3), d'un faible point de fusion (< 200 °C) et de deux groupes de liaison hydrogène ou moins.

Les variables qui peuvent expliquer les différences observées en matière de perméation transdermique entre les individus ainsi qu'entre les sites d'un même individu comprennent les variations de la structure de la peau, de son épaisseur, de la teneur en lipides, du taux de perfusion dans le derme et de l'activité enzymatique (Thomas et Finnin 2004). La variabilité du dosage a également été observée entre les différents types de peau, les températures de la peau, les états de la peau (normale, abrasée ou malade), les zones d'application, les temps de contact, les degrés d'hydratation de la peau et les prétraitements de la peau (Roskos et al. 1989 ; Reed et al. 1995 ; Alexander et al. 2012).

Améliorants chimiques

Pour faciliter le passage des molécules à travers la CS, les activateurs de perméation transdermique ont été largement étudiés. À ce jour, il a été démontré que plus de 350 substances chimiques améliorent la perméabilité de la peau (Karande et al. 2005), notamment les terpènes, les sulfoxydes, le laurocaprame, les pyrrolidones, les acides gras, les alcools gras, les alcools tels que le glycol, les tensioactifs et l'urée (Chen et al. 2014). Ces classes de composés sont très différentes en ce qui concerne leurs propriétés chimiques et physiques et devraient donc influencer les propriétés moléculaires de la CS de diverses manières (Williams et Barry 2012).

Des exhausteurs chimiques sont déjà inclus dans un grand nombre de produits dermatologiques, transdermiques et cosmétiques pour aider à améliorer l'absorption dermique des ingrédients actifs lipophiles et hydrophiles (Yang et al. 2011). Les activateurs chimiques qui favorisent l'absorption de fractions co-administrées sont censés améliorer la solubilité des actifs dans la CS ou augmenter la fluidité des bicouches lipidiques intercellulaires (Walker et Smith 1996). On propose que ces composés agissent par un ou plusieurs des trois mécanismes possibles selon la théorie de la répartition lipide-protéine ; les activateurs peuvent agir en modifiant les lipides et/ou les protéines de la peau et/ou en affectant le comportement de répartition (Barry 1991). D'autre part, Ogiso et Tanino (2000) ont suggéré quatre mécanismes possibles pour l'effet des activateurs : (Alexander et al. 2012) une augmentation de la fluidité des lipides SC et une réduction concomitante de la résistance de diffusion aux perméants, (Anderson et Cassidy 1973) l'élimination des lipides intercellulaires et la dilatation entre les cellules cornifiées adhérentes, (Anton et Vandamme 2011) une augmentation de l'activité thermodynamique des médicaments dans les véhicules, et (Aqil et al. 2007) l'exfoliation des membranes des cellules SC, qui conduit à la dissociation des cellules cornifiées adhérentes et à l'élimination de la fonction barrière.

En général, les activateurs qui modifient la voie polaire de la perméation provoquent des modifications de la conformation des protéines ou un gonflement des solvants, tandis que les activateurs à base d'acides gras augmentent la fluidité de la partie lipidique de la SC. Certains amplificateurs agissent à la fois sur les voies polaires et non polaires en modifiant la voie de pénétration multilaminée (Kanikkannan et al. 2000). Les différents exhausteurs chimiques connus pour faciliter la pénétration cutanée des ingrédients cosmétiques sont examinés ci-dessous.

Eau (hydratation)

L'eau est l'agent de pénétration le plus sûr et le plus courant utilisé pour transporter les formulations pharmaceutiques et cosmétiques dans la peau (Mckenzie et Stoughton 1962). L'hydratation de la peau ou l'utilisation de crèmes hydratantes est le moyen le plus simple pour délivrer efficacement des molécules hydrophiles (Trommer et Neubert 2006). De plus, les molécules d'eau agissent sur les voies inter et intracellulaires pour améliorer la perméation des médicaments hydrophiles et lipophiles (Barry 1987). En raison de sa nature polaire, l'eau interagit probablement avec les groupes de tête polaire de la bicouche lipidique, perturbant ainsi le tassement des lipides sur le plan polaire (Barry 1987). Par conséquent, dans des conditions d'hydratation, une petite fraction des composants lipidiques et protéiques de la SC devient fluide, ce qui peut être encore amélioré par l'ajout de petits composés étrangers. L'augmentation de la fluidité entraîne une plus grande perméabilité des composés polaires et apolaires (Pham et al. 2016).

Les composés tels que le glycérol et l'urée sont des constituants du facteur d'hydratation dit naturel à l'intérieur des cornéocytes. L'urée favorise la perméation transdermique en facilitant l'hydratation de la SC et en formant des canaux de diffusion hydrophiles à l'intérieur de la barrière (Wong et al. 1989). L'urée et le glycérol sont des composés polaires qui ne sont pas censés se répartir dans les régions hydrophobes des lipides, mais qui se trouvent plutôt dans les régions aqueuses entre les lamelles lipidiques ainsi qu'à l'intérieur des cornéocytes. L'urée et le glycérol se sont également avérés avoir le plus fort effet fluidifiant sur les segments terminaux des cornoedesmosomes (les "rivets" protéiques qui maintiennent les cornéocytes ensemble) parmi tous les composés étudiés (Pham et al. 2016).

Alcools

Les alcools agissent par un certain nombre de mécanismes pour influencer la pénétration transdermique. Les solvants tels que l'éthanol et le propylène glycol sont fréquemment utilisés comme véhicules d'amélioration - ils ne sont pas seulement des activateurs de pénétration mais ont également un bon pouvoir de solvatation et sont donc fréquemment utilisés comme co-solvants (Sugibayashi et al. 1992).

L'éthanol est l'alcool le plus couramment utilisé comme activateur de pénétration transdermique. Il a été suggéré que l'éthanol induisait des modifications de la région de la tête polaire de la bicouche lipidique (Ghanem et al. 1992). Il pénètre la matrice lipidique intercellulaire et augmente sa fluidité, cette dernière entraînant une diminution de la densité des lamelles lipidiques (Verma et Pathak 2010). Le prétraitement de la peau à l'éthanol augmente généralement la perméation des composés hydrophiles, tout en diminuant celle des composés hydrophobes (Sugibayashi et al. 1992).

La longueur de la chaîne alkyle des alcools gras (ou alcanols) est un paramètre important dans la promotion de la perméation (Friend et al. 1988). La perturbation de l'intégrité de la CS par l'extraction de biomolécules par les alcools les plus hydrophobes contribue également, plus que probablement, à améliorer le transfert de masse par la CS.

Tensioactifs

Les agents de surface sont des molécules amphiphiles composées d'une chaîne alkyle lipophile reliée à une tête hydrophile (Morrow et al. 2007). Les tensioactifs sont des ingrédients majeurs dans les détergents, les savons et les nettoyants pour la peau, et on les trouve également dans de nombreuses préparations thérapeutiques et cosmétiques existantes. Habituellement, les tensioactifs sont ajoutés aux formulations pour solubiliser les ingrédients actifs lipophiles, et ils ont donc également le potentiel de solubiliser les lipides au sein de la CS (Williams et Barry 2012). Les tensioactifs peuvent améliorer la perméabilité de la peau en se répartissant dans les membranes des cellules épithéliales et en perturbant le tassement des lipides membranaires, formant des défauts structurels qui réduisent l'intégrité de la membrane (Swenson et Curatolo 1992). Les agents qui modifient la perméabilité des membranes cellulaires d'une manière qui perturbe les gradients d'ions extracellulaires-intercellulaires normaux peuvent toutefois être cytotoxiques, puisque diverses fonctions cellulaires dépendent du maintien des gradients d'ions transmembranaires (Aungst 2012).

L'effet des agents de surface sur la perméation cutanée dépend de la concentration et du type d'agent de surface. En général, les agents de surface anioniques sont plus efficaces que les agents de surface cationiques et non ioniques pour améliorer la pénétration de la peau par les molécules cibles. Certains agents de surface anioniques interagissent fortement avec la kératine et les lipides, tandis que les agents de surface cationiques interagissent avec les protéines de la peau via des interactions polaires et une liaison hydrophobe, ce qui perturbe l'organisation des lipides SC. La concentration critique en micelles des agents de surface non ioniques ayant un groupe de tête polaire non chargé est inférieure à celle des agents de surface chargés correspondants, et c'est en partie pour cette raison que ces agents de surface sont généralement moins irritants pour la peau et sont globalement mieux tolérés que les agents de surface anioniques et cationiques (Tharwat 2013 ; Som et al., 2012).

Acides gras

L'absorption percutanée de médicaments peut être augmentée par une large gamme d'acides gras à longue chaîne, qui sont des acides carboxyliques avec des queues aliphatiques généralement longues et non ramifiées. Plusieurs études ont démontré que la longueur de la chaîne alkyle des acides gras affecte l'absorption percutanée des médicaments (Morimoto et al. 1996).

Les alcanols de faible poids moléculaire (N ≤ 6) peuvent agir comme des solubilisants qui améliorent la solubilité du médicament dans la matrice grasse de la CS. L'efficacité des esters d'acides gras pour améliorer la pénétration cutanée d'un médicament dépend également de la chaîne alkyle de l'acide gras lui-même. Une augmentation du nombre de groupes CH2, du méthyle au propyle, dans les esters de l'acide myristique s'est traduite par une augmentation proportionnelle du taux de perméation cutanée d'un médicament testé, tandis qu'une légère diminution de la perméation cutanée a été observée lorsque la longueur de la chaîne alkyle des esters de l'acide caprique a augmenté (Chien et al. 1988).

Les acides gras polyinsaturés, tels que les acides linoléique, alpha-linolénique et arachidonique, augmentent la perméabilité cutanée dans une plus large mesure que les acides gras monoinsaturés. En effet, les acides gras insaturés sont plus efficaces pour améliorer l'absorption percutanée des médicaments que leurs homologues saturés (Chi et al. 1995 ; Kanikkannan et Babu 2015). Les exhausteurs d'acides gras interagissent avec les domaines lipidiques de la CS et les modifient, comme on pourrait s'y attendre pour un acide gras à longue chaîne ayant une configuration cis (Williams et Barry 2012).

L'acide oléique est très couramment utilisé comme activateur de la pénétration chimique et son mécanisme d'action a été bien décrit dans la littérature comme la fluidification ou la délipidation de la CS. L'augmentation de la fluidité crée des pores perméables qui finissent par réduire la résistance à la perméation des molécules polaires. Structurellement, l'acide oléique est constitué d'une chaîne alkyle de 18 carbones et d'un groupe de tête polaire, et il a été signalé qu'il était plus efficace pour les perméants hydrophiles (Puri et al. 2017).

Terpènes et terpénoïdes

Les terpènes sont des hydrocarbures qui comprennent une classe importante et diversifiée de composés organiques produits par une variété de plantes. Les terpénoïdes (parfois appelés "terpens") sont des terpènes contenant des groupes fonctionnels supplémentaires qui sont généralement des groupes contenant de l'oxygène (McNaught et Wilkinson 1997). Les terpènes et les terpénoïdes inclus dans la liste des produits généralement reconnus comme sûrs (Sapra et al. 2008) se trouvent dans des huiles essentielles largement utilisées comme médicaments et comme agents aromatisants et parfumants (Williams et Barry 2012). Des recherches considérables se concentrent actuellement sur l'utilisation des huiles essentielles naturelles et de leurs composants en tant qu'activateurs de perméation potentiels pour améliorer la perméation de la peau (Fox et al. 2011).

Dans une étude menée par Chantasart et al. (2009) utilisant des terpènes contenant de l'oxygène tels que le menthol, le thymol, le carvacrol, le menthone et le cinéole, on a constaté que les terpènes augmentaient la perméation des composés lipophiles. L'auteur a suggéré que les mécanismes d'amélioration de la perméation par les terpènes et les alcools sont essentiellement les mêmes. Une étude de Sapra et al. (2008) a loué les avantages des terpènes, les décrivant comme ayant une capacité percutanée élevée, avec un effet réversible sur les lipides SC et une irritation et une toxicité minimales. Leur profil de sécurité fait sans doute des terpènes la classe la plus efficace de promoteurs d'absorption pour les médicaments hydrophiles et lipophiles (Aqil et al. 2007).

L'activité des terpènes en tant qu'activateurs de pénétration est principalement liée à leur structure chimique et à leurs propriétés physico-chimiques telles que leur lipophilie (Ghafourian et al. 2004), leur taille (Williams et Barry 2012), leur chiralité (Monti et al. 1995), leur point d'ébullition (Narishetty et Panchagnula 2004), leur énergie de vaporisation (Ghafourian et al. 2004) et leur degré de saturation (Jain et al. 2002 ; Aqil et al. 2007).

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