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Les systèmes d'administration transdermique ont fait l'objet d'études approfondies au cours des deux dernières décennies, l'accent étant mis sur le franchissement de la barrière cutanée pour une application plus efficace des produits pharmaceutiques et cosmétiques.

Bien que l'industrie cosmétique ait fait des progrès considérables dans le développement et l'incorporation de nouveaux actifs efficaces dans ses produits, la fonction barrière de la peau reste un facteur limitant la pénétration et l'absorption de ces actifs. L'amélioration par la modification de la couche cornée par l'hydratation, l'action des activateurs chimiques sur la structure des lipides de la couche cornée, et les effets de partition et de solubilité sont décrits. Cette revue résume les progrès réalisés dans le développement et les mécanismes d'action des composants chimiques qui agissent comme activateurs de perméation, ainsi que les progrès réalisés dans les véhicules appropriés, tels que les gels, les émulsions et les systèmes de libération vésiculaires, qui peuvent être utilisés pour une libération transdermique efficace.

Contexte

Pendant des milliers d'années, les gens ont appliqué diverses substances sur leur peau pour obtenir des effets thérapeutiques, et à l'ère moderne, diverses formulations topiques ont été développées pour améliorer l'apparence de la peau et traiter diverses affections (Benson 2005). Actuellement, avec l'intérêt accru des consommateurs pour une peau d'apparence saine, il y a une demande croissante de produits qui offrent de multiples avantages avec un minimum d'efforts. Les consommateurs modernes attendent les dernières avancées technologiques avec des formulations innovantes qui contiennent divers actifs éprouvés (Patravale et Mandawgade 2008). En conséquence, les formulations qui favorisent la perméabilité de la peau par les actifs sont à l'origine du développement de nouveaux produits dans l'industrie cosmétique.

Après la mise en place d'une formulation thérapeutique sur la peau, les actifs doivent pénétrer à travers la couche cornée (SC) dans le tissu viable. Pour comprendre l'administration transdermique des principes actifs dans la structure de la peau, il est nécessaire de comprendre la physiologie de la peau et les facteurs affectant l'administration transdermique. Pour une administration efficace des ingrédients bénéfiques dans les cellules cutanées, la fonction de barrière de la peau doit être sélectivement surmontée. La méthode la plus courante et la plus pratique pour surmonter cette fonction de barrière est l'utilisation d'additifs tels que les activateurs chimiques. Ces composés peuvent "greffer" les actifs dans la CS ou apporter des modifications à la structure de la CS qui augmentent sa perméabilité aux actifs. À ce jour, la plupart des recherches sur les activateurs chimiques de pénétration ont étudié leur ajout à des formulations pour influencer la perméabilité de divers composés actifs (Moore et Rerek 2000).

Dans cette revue, les effets et les mécanismes de plusieurs activateurs chimiques sont examinés et nous résumons les tendances dans le développement de formulations appropriées pour améliorer la perméabilité des ingrédients actifs dans la peau. Afin de mieux comprendre le potentiel des activateurs de perméation dans les systèmes d'administration cutanée, nous commencerons par présenter les questions générales concernant la perméation transdermique.


Couche cornée (SC), la principale barrière de la peau

La peau se compose principalement de trois couches : l'épiderme, le derme et le tissu sous-cutané. L'épiderme contient cinq strates cellulaires différentes. La SC, qui est la couche "cornée" la plus externe de l'épiderme, comprend généralement 10 à 15 couches de cornéocytes histologiquement distinguables qui ont chacune une épaisseur d'environ 1 μm (Scheuplein 1967 ; Katz et Poulsen 1971 ; Anderson et Cassidy 1973 ; Holbrook et Odland 1974). Les cornéocytes sont des cellules aplaties, denses et métaboliquement inactives qui forment une barrière étanche. Les membranes cellulaires sont si étroitement liées qu'il n'y a pratiquement pas d'espace intercellulaire à travers lequel les molécules et les ions polaires non électrolytiques peuvent se diffuser (Hsieh 1994 ; Fox et al. 2011).

La SC a donc été décrite comme une structure en forme de mur de briques, les cornéocytes riches en kératine étant les "briques" et la matrice lipidique intercellulaire étant le "mortier" (Michaels et al. 1975). Au cours de la différenciation épidermique pour former la SC, la composition lipidique passe de polaire à neutre. En conséquence, la majeure partie des lipides de la CS est neutre (60-80%), les sphingolipides (15-35%) et un petit nombre de lipides polaires constituant le reste (Lampe et al. 1983). Ces lipides existent dans une phase lipidique continue qui occupe environ 20 % du volume SC et est disposée en de multiples structures lamellaires. Une caractéristique remarquable de la SC est l'absence de phospholipides et la prépondérance des céramides (41 %), du cholestérol (27 %) et des esters de cholestérol (10 %) ainsi que des acides gras (9 %) et du sulfate de cholestérol (1,9 %) (Wertz et Schwartzendruber, 1989). Les chaînes grasses saturées et insaturées font toutes deux partie des espèces lipidiques neutres, les chaînes insaturées prédominant dans la CS, à l'exception de la fraction d'acides gras libres (Barry, 1987). Dans les couches initiales de la CS, ces composants sont disposés pour former de larges lamelles lipidiques intercellulaires, qui s'associent ensuite en bicouches lipidiques, les chaînes d'hydrocarbures étant alignées et les groupes de tête polaires dissous dans une couche aqueuse (Mathur et al., 2010). Les chaînes d'hydrocarbures sont disposées en régions de phases cristallines, de gel lamellaire et de cristaux liquides lamellaires, créant ainsi divers domaines au sein des bicouches lipidiques (Bouwstra et al. 1991).

Voies de pénétration dans le CS

Il existe trois voies possibles pour la pénétration épidermique des composés actifs (Ghaffarian et Muro 2013). Il s'agit de la pénétration appendiculaire (intercellulaire) à travers le follicule pileux ou via les glandes sébacées et/ou sudoripares, et la perméation transcellulaire (intracellulaire) à travers les cornéocytes et la matrice lipidique intercellulaire. Cette dernière voie permet un cheminement rectiligne à travers la SC vers les niveaux inférieurs de l'épiderme, et enfin, le derme en dessous. Il est généralement admis que comme les appendices (follicules pileux et glandes) ne représentent qu'une fraction de la surface de perméation (par exemple, ~ 0,1% de la peau de l'avant-bras (Otberg et al. 2004)), leur contribution à la perméation de l'épiderme est généralement faible (Scheuplein 1967). Cela implique que la voie transcellulaire comprend la principale voie transépidermique.

Une molécule traversant par la voie transcellulaire doit se diviser et diffuser à travers les cornéocytes, mais pour se déplacer entre les cornéocytes, la molécule doit également se diviser et diffuser à travers les lamelles lipidiques estimées à 4-20 entre chacune de ces cellules (Elias et al. 1983). La voie transcellulaire nécessite donc la négociation de multiples domaines hydrophiles et hydrophobes (Fig. 1).

Fig. 1 Schéma du modèle de la couche cornée en briques et mortier avec une organisation lamellaire simplifiée des domaines intercellulaires montrant les principaux lipides de la couche cornée. Les voies de perméation actives possibles à travers la couche cornée intacte sont également illustrées (adaptation d'Elias 1981 et Barry 1991)

Ainsi, la matrice lipidique intercellulaire joue un rôle majeur dans la fonction de barrière de la CS. Par conséquent, la majorité des recherches visant à optimiser la perméation de la peau par les actifs se sont concentrées sur la contribution des lipides à la fonction barrière, la manipulation de la solubilité du domaine lipidique et l'altération de la structure ordonnée de la CS.

Facteurs affectant l'efficacité des systèmes d'administration transdermique

Barry (1983) a suggéré que les facteurs affectant le taux de perméation de la drogue par la CS peuvent être représentés par l'équation de flux en régime permanent suivante :

dm/dt=DCK/h

où C est la concentration constante de médicament donneur, K est le coefficient de partage d'un soluté entre la membrane et la solution de bain, D est le coefficient de diffusion, et h est l'épaisseur de la membrane.

Ainsi, les activateurs de pénétration efficaces peuvent augmenter la libération transdermique du médicament en (Alexander et al. 2012) augmentant le coefficient de diffusion du médicament dans la CS, (Anderson et Cassidy 1973) augmentant la concentration du médicament dans le véhicule, (Anton et Vandamme 2011) améliorant la séparation entre la formulation du médicament et la CS, et (Aqil et al. 2007) diminuant l'épaisseur de la peau, ce qui est moins probable (Williams et Barry, 2004).

Plusieurs facteurs influencent l'aptitude d'un agent à être incorporé dans un système d'administration transdermique (TDS) (Pathan et Setty, 2009). Il s'agit notamment d'une solubilité suffisante dans l'huile et l'eau pour que le gradient de concentration membranaire soit élevé, de la puissance des actifs (dose < 50 mg/jour ou, idéalement, < 10 mg/jour), d'un faible poids moléculaire (< 500 Daltons), d'une lipophilie élevée (logP compris entre 1 et 3), d'un faible point de fusion (< 200 °C) et de deux groupes de liaison hydrogène ou moins.

Les variables qui peuvent expliquer les différences observées en matière de perméation transdermique entre les individus ainsi qu'entre les sites d'un même individu comprennent les variations de la structure de la peau, de son épaisseur, de la teneur en lipides, du taux de perfusion dans le derme et de l'activité enzymatique (Thomas et Finnin 2004). La variabilité du dosage a également été observée entre les différents types de peau, les températures de la peau, les états de la peau (normale, abrasée ou malade), les zones d'application, les temps de contact, les degrés d'hydratation de la peau et les prétraitements de la peau (Roskos et al. 1989 ; Reed et al. 1995 ; Alexander et al. 2012).

Améliorants chimiques

Pour faciliter le passage des molécules à travers la CS, les activateurs de perméation transdermique ont été largement étudiés. À ce jour, il a été démontré que plus de 350 substances chimiques améliorent la perméabilité de la peau (Karande et al. 2005), notamment les terpènes, les sulfoxydes, le laurocaprame, les pyrrolidones, les acides gras, les alcools gras, les alcools tels que le glycol, les tensioactifs et l'urée (Chen et al. 2014). Ces classes de composés sont très différentes en ce qui concerne leurs propriétés chimiques et physiques et devraient donc influencer les propriétés moléculaires de la CS de diverses manières (Williams et Barry 2012).

Des exhausteurs chimiques sont déjà inclus dans un grand nombre de produits dermatologiques, transdermiques et cosmétiques pour aider à améliorer l'absorption dermique des ingrédients actifs lipophiles et hydrophiles (Yang et al. 2011). Les activateurs chimiques qui favorisent l'absorption de fractions co-administrées sont censés améliorer la solubilité des actifs dans la CS ou augmenter la fluidité des bicouches lipidiques intercellulaires (Walker et Smith 1996). On propose que ces composés agissent par un ou plusieurs des trois mécanismes possibles selon la théorie de la répartition lipide-protéine ; les activateurs peuvent agir en modifiant les lipides et/ou les protéines de la peau et/ou en affectant le comportement de répartition (Barry 1991). D'autre part, Ogiso et Tanino (2000) ont suggéré quatre mécanismes possibles pour l'effet des activateurs : (Alexander et al. 2012) une augmentation de la fluidité des lipides SC et une réduction concomitante de la résistance de diffusion aux perméants, (Anderson et Cassidy 1973) l'élimination des lipides intercellulaires et la dilatation entre les cellules cornifiées adhérentes, (Anton et Vandamme 2011) une augmentation de l'activité thermodynamique des médicaments dans les véhicules, et (Aqil et al. 2007) l'exfoliation des membranes des cellules SC, qui conduit à la dissociation des cellules cornifiées adhérentes et à l'élimination de la fonction barrière.

En général, les activateurs qui modifient la voie polaire de la perméation provoquent des modifications de la conformation des protéines ou un gonflement des solvants, tandis que les activateurs à base d'acides gras augmentent la fluidité de la partie lipidique de la SC. Certains amplificateurs agissent à la fois sur les voies polaires et non polaires en modifiant la voie de pénétration multilaminée (Kanikkannan et al. 2000). Les différents exhausteurs chimiques connus pour faciliter la pénétration cutanée des ingrédients cosmétiques sont examinés ci-dessous.

Eau (hydratation)

L'eau est l'agent de pénétration le plus sûr et le plus courant utilisé pour transporter les formulations pharmaceutiques et cosmétiques dans la peau (Mckenzie et Stoughton 1962). L'hydratation de la peau ou l'utilisation de crèmes hydratantes est le moyen le plus simple pour délivrer efficacement des molécules hydrophiles (Trommer et Neubert 2006). De plus, les molécules d'eau agissent sur les voies inter et intracellulaires pour améliorer la perméation des médicaments hydrophiles et lipophiles (Barry 1987). En raison de sa nature polaire, l'eau interagit probablement avec les groupes de tête polaire de la bicouche lipidique, perturbant ainsi le tassement des lipides sur le plan polaire (Barry 1987). Par conséquent, dans des conditions d'hydratation, une petite fraction des composants lipidiques et protéiques de la SC devient fluide, ce qui peut être encore amélioré par l'ajout de petits composés étrangers. L'augmentation de la fluidité entraîne une plus grande perméabilité des composés polaires et apolaires (Pham et al. 2016).

Les composés tels que le glycérol et l'urée sont des constituants du facteur d'hydratation dit naturel à l'intérieur des cornéocytes. L'urée favorise la perméation transdermique en facilitant l'hydratation de la SC et en formant des canaux de diffusion hydrophiles à l'intérieur de la barrière (Wong et al. 1989). L'urée et le glycérol sont des composés polaires qui ne sont pas censés se répartir dans les régions hydrophobes des lipides, mais qui se trouvent plutôt dans les régions aqueuses entre les lamelles lipidiques ainsi qu'à l'intérieur des cornéocytes. L'urée et le glycérol se sont également avérés avoir le plus fort effet fluidifiant sur les segments terminaux des cornoedesmosomes (les "rivets" protéiques qui maintiennent les cornéocytes ensemble) parmi tous les composés étudiés (Pham et al. 2016).

Alcools

Les alcools agissent par un certain nombre de mécanismes pour influencer la pénétration transdermique. Les solvants tels que l'éthanol et le propylène glycol sont fréquemment utilisés comme véhicules d'amélioration - ils ne sont pas seulement des activateurs de pénétration mais ont également un bon pouvoir de solvatation et sont donc fréquemment utilisés comme co-solvants (Sugibayashi et al. 1992).

L'éthanol est l'alcool le plus couramment utilisé comme activateur de pénétration transdermique. Il a été suggéré que l'éthanol induisait des modifications de la région de la tête polaire de la bicouche lipidique (Ghanem et al. 1992). Il pénètre la matrice lipidique intercellulaire et augmente sa fluidité, cette dernière entraînant une diminution de la densité des lamelles lipidiques (Verma et Pathak 2010). Le prétraitement de la peau à l'éthanol augmente généralement la perméation des composés hydrophiles, tout en diminuant celle des composés hydrophobes (Sugibayashi et al. 1992).

La longueur de la chaîne alkyle des alcools gras (ou alcanols) est un paramètre important dans la promotion de la perméation (Friend et al. 1988). La perturbation de l'intégrité de la CS par l'extraction de biomolécules par les alcools les plus hydrophobes contribue également, plus que probablement, à améliorer le transfert de masse par la CS.

Tensioactifs

Les agents de surface sont des molécules amphiphiles composées d'une chaîne alkyle lipophile reliée à une tête hydrophile (Morrow et al. 2007). Les tensioactifs sont des ingrédients majeurs dans les détergents, les savons et les nettoyants pour la peau, et on les trouve également dans de nombreuses préparations thérapeutiques et cosmétiques existantes. Habituellement, les tensioactifs sont ajoutés aux formulations pour solubiliser les ingrédients actifs lipophiles, et ils ont donc également le potentiel de solubiliser les lipides au sein de la CS (Williams et Barry 2012). Les tensioactifs peuvent améliorer la perméabilité de la peau en se répartissant dans les membranes des cellules épithéliales et en perturbant le tassement des lipides membranaires, formant des défauts structurels qui réduisent l'intégrité de la membrane (Swenson et Curatolo 1992). Les agents qui modifient la perméabilité des membranes cellulaires d'une manière qui perturbe les gradients d'ions extracellulaires-intercellulaires normaux peuvent toutefois être cytotoxiques, puisque diverses fonctions cellulaires dépendent du maintien des gradients d'ions transmembranaires (Aungst 2012).

L'effet des agents de surface sur la perméation cutanée dépend de la concentration et du type d'agent de surface. En général, les agents de surface anioniques sont plus efficaces que les agents de surface cationiques et non ioniques pour améliorer la pénétration de la peau par les molécules cibles. Certains agents de surface anioniques interagissent fortement avec la kératine et les lipides, tandis que les agents de surface cationiques interagissent avec les protéines de la peau via des interactions polaires et une liaison hydrophobe, ce qui perturbe l'organisation des lipides SC. La concentration critique en micelles des agents de surface non ioniques ayant un groupe de tête polaire non chargé est inférieure à celle des agents de surface chargés correspondants, et c'est en partie pour cette raison que ces agents de surface sont généralement moins irritants pour la peau et sont globalement mieux tolérés que les agents de surface anioniques et cationiques (Tharwat 2013 ; Som et al., 2012).

Acides gras

L'absorption percutanée de médicaments peut être augmentée par une large gamme d'acides gras à longue chaîne, qui sont des acides carboxyliques avec des queues aliphatiques généralement longues et non ramifiées. Plusieurs études ont démontré que la longueur de la chaîne alkyle des acides gras affecte l'absorption percutanée des médicaments (Morimoto et al. 1996).

Les alcanols de faible poids moléculaire (N ≤ 6) peuvent agir comme des solubilisants qui améliorent la solubilité du médicament dans la matrice grasse de la CS. L'efficacité des esters d'acides gras pour améliorer la pénétration cutanée d'un médicament dépend également de la chaîne alkyle de l'acide gras lui-même. Une augmentation du nombre de groupes CH2, du méthyle au propyle, dans les esters de l'acide myristique s'est traduite par une augmentation proportionnelle du taux de perméation cutanée d'un médicament testé, tandis qu'une légère diminution de la perméation cutanée a été observée lorsque la longueur de la chaîne alkyle des esters de l'acide caprique a augmenté (Chien et al. 1988).

Les acides gras polyinsaturés, tels que les acides linoléique, alpha-linolénique et arachidonique, augmentent la perméabilité cutanée dans une plus large mesure que les acides gras monoinsaturés. En effet, les acides gras insaturés sont plus efficaces pour améliorer l'absorption percutanée des médicaments que leurs homologues saturés (Chi et al. 1995 ; Kanikkannan et Babu 2015). Les exhausteurs d'acides gras interagissent avec les domaines lipidiques de la CS et les modifient, comme on pourrait s'y attendre pour un acide gras à longue chaîne ayant une configuration cis (Williams et Barry 2012).

L'acide oléique est très couramment utilisé comme activateur de la pénétration chimique et son mécanisme d'action a été bien décrit dans la littérature comme la fluidification ou la délipidation de la CS. L'augmentation de la fluidité crée des pores perméables qui finissent par réduire la résistance à la perméation des molécules polaires. Structurellement, l'acide oléique est constitué d'une chaîne alkyle de 18 carbones et d'un groupe de tête polaire, et il a été signalé qu'il était plus efficace pour les perméants hydrophiles (Puri et al. 2017).

Terpènes et terpénoïdes

Les terpènes sont des hydrocarbures qui comprennent une classe importante et diversifiée de composés organiques produits par une variété de plantes. Les terpénoïdes (parfois appelés "terpens") sont des terpènes contenant des groupes fonctionnels supplémentaires qui sont généralement des groupes contenant de l'oxygène (McNaught et Wilkinson 1997). Les terpènes et les terpénoïdes inclus dans la liste des produits généralement reconnus comme sûrs (Sapra et al. 2008) se trouvent dans des huiles essentielles largement utilisées comme médicaments et comme agents aromatisants et parfumants (Williams et Barry 2012). Des recherches considérables se concentrent actuellement sur l'utilisation des huiles essentielles naturelles et de leurs composants en tant qu'activateurs de perméation potentiels pour améliorer la perméation de la peau (Fox et al. 2011).

Dans une étude menée par Chantasart et al. (2009) utilisant des terpènes contenant de l'oxygène tels que le menthol, le thymol, le carvacrol, le menthone et le cinéole, on a constaté que les terpènes augmentaient la perméation des composés lipophiles. L'auteur a suggéré que les mécanismes d'amélioration de la perméation par les terpènes et les alcools sont essentiellement les mêmes. Une étude de Sapra et al. (2008) a loué les avantages des terpènes, les décrivant comme ayant une capacité percutanée élevée, avec un effet réversible sur les lipides SC et une irritation et une toxicité minimales. Leur profil de sécurité fait sans doute des terpènes la classe la plus efficace de promoteurs d'absorption pour les médicaments hydrophiles et lipophiles (Aqil et al. 2007).

L'activité des terpènes en tant qu'activateurs de pénétration est principalement liée à leur structure chimique et à leurs propriétés physico-chimiques telles que leur lipophilie (Ghafourian et al. 2004), leur taille (Williams et Barry 2012), leur chiralité (Monti et al. 1995), leur point d'ébullition (Narishetty et Panchagnula 2004), leur énergie de vaporisation (Ghafourian et al. 2004) et leur degré de saturation (Jain et al. 2002 ; Aqil et al. 2007).


Formulations

Il a été reconnu que le véhicule dans lequel le perméant est appliqué sur la peau a un effet distinct sur l'administration dermique et transdermique des principes actifs (Otto et al. 2009). Les formulations cosmétiques et pharmaceutiques destinées à une application topique présentent de multiples facettes et peuvent aller des solutions et suspensions aqueuses aux systèmes solides (Smith et al. 2002). De nombreuses études ont été réalisées pour étudier l'effet de diverses formulations telles que des gels, des microémulsions, des nanoémulsions, des émulsions multiples et des cristaux liquides sur l'administration transdermique. Le type de formulation, la taille des gouttelettes, l'émollient et l'émulsifiant, ainsi que l'organisation des agents de surface dans l'émulsion, peuvent tous affecter l'absorption transdermique des formulations. Certaines des formulations les plus utilisées pour les TDS, telles que les gels, les émulsions et les systèmes d'administration vésiculaires, sont examinées ci-dessous.

Gels

Les gels sont des formulations semi-solides qui se composent généralement de deux composants : un composant liquide qui agit comme un solvant et un composant solide (généralement appelé "gélifiant") qui agit comme un agent gélifiant. Les gels sont des matériaux exceptionnels qui sont à la fois rigides et élastiques par nature et ont un large éventail d'applications dans les cosmétiques, les médicaments et l'industrie alimentaire (Wichterle et Lím 1960 ; Dastidar 2008). Les gels hydratent la peau en retenant une quantité importante d'eau, ce qui permet une plus grande dissolution des actifs et facilite leur migration transépidermique (Rehman et Zulfakar 2014).

Hydrogels

Les hydrogels sont des réseaux polymères hydrophiles tridimensionnels, qui ont la capacité d'absorber de grandes quantités d'eau ou de fluides biologiques (Brannon-Peppas 1990 ; Peppas et al. 2000). Ils sont constitués d'un milieu de dispersion aqueux qui est gélifié avec un agent hydrophile approprié. De nombreux agents thérapeutiques sont chargés dans des hydrogels afin de permettre une cicatrisation efficace des plaies (Choi et al. 2013).

Organogels

Les organogels sont une classe de gel composé d'une phase organique liquide au sein d'un réseau réticulé tridimensionnel qui contient du pétrole ou des liquides non polaires comme milieu de dispersion. De nombreux composants typiques des organogels sont connus pour être des activateurs de perméation, et on pense que les organogels agissent en créant des cloisons dans les bicouches lipidiques de la SC (Vintiloiu et Leroux 2008).

Bigels

Les bigels sont des systèmes biphasiques produits par le mélange d'un organogel et d'un hydrogel à des taux de cisaillement élevés (Lupi et al. 2015). Les principales caractéristiques des bigels qui les rendent utiles pour la délivrance contrôlée de médicaments sont leur capacité à délivrer des agents actifs à la fois hydrophiles et lipophiles à travers la CS (Shakeel et al. 2018). Les bigels sont également faciles à préparer et présentent une bonne stabilité. Leur amélioration de l'hydratation de la peau se traduit par des effets rafraîchissants et hydratants.

Emulgels

La présence d'un gélifiant dans la phase aqueuse transforme une émulsion classique en un émulgel (Banker 1970). Bien que les gels traditionnels présentent de nombreux avantages, l'administration de médicaments hydrophobes a toujours été un sujet de préoccupation. Pour surmonter cette limitation, les émulgels ont été introduits. En outre, les émulgels présentent les avantages de la facilité d'étalement, de l'adhésion, de la viscosité et de la plus grande libération de médicament (Noor et al. 2019).

Récemment, les gels à base de nanosuspension (également appelés "nanogels") ont fait l'objet d'une attention considérable dans le développement d'applications topiques en raison de leur capacité à améliorer la libération dans la peau (Shen et al. 2018). Les gels proniosomaux sont principalement formulés à partir d'hydrogels ou d'organogels. Les gels niosomaux à base d'organogels ont principalement été étudiés en tant que véhicules de substances actives (Gonnet et al. 2010).

Émulsions

Les émulsions sont des mélanges liquides ou semi-solides de constituants lipophiles et hydrophiles qui ont été stabilisés en une dispersion homogène par un agent tensioactif (Jean-Louis 2000). Les émulsions sont largement utilisées dans les formulations cosmétiques et pharmaceutiques en raison de leur excellent pouvoir solubilisant des principes actifs lipophiles et hydrophiles et de leur acceptabilité d'application (Otto et al. 2009).

Micro-émulsions

Une microémulsion est un mélange d'eau, d'huile et d'un amphiphile qui forme une solution liquide optiquement isotrope et thermodynamiquement stable (Danielsson et Lindman 1981). Les microémulsions sont thermodynamiquement stables et transparentes (ou translucides). La dispersion d'huile et d'eau est stabilisée par l'amphiphile, qui forme un film interfacial de molécules tensioactives d'un diamètre de < 100 nm (généralement 10-50 nm).

Les microémulsions sont classées en trois types : huile dans l'eau, bicontinue et eau dans l'huile (Boonme 2007). Plusieurs rapports récents ont détaillé des formulations de microémulsions conçues pour une application topique ou transdermique (Lawrence et Rees 2012). Les microémulsions se forment spontanément ou avec un très faible apport énergétique mais nécessitent une plus grande quantité de tensioactif par rapport aux émulsions, ce qui peut entraîner une irritation accrue (Montenegro et al. 2016).

Les agents de surface et les huiles d'origine naturelle restent une option intéressante, et le comportement des phases et la microstructure des microémulsions à base de phosphatidylcholine et de triglycérides de soja ont été récemment signalés, bien que le propanol ait été utilisé comme agent de surface (Flanagan et al. 2006). La préparation de microémulsions non toxiques a également été décrite pour des mélanges de myristate d'isopropyle ou d'huile d'orange avec de la lécithine (Kahlweit et al. 1995). Une autre approche intéressante pour la stabilisation des microémulsions de monoglucoside d'octyle a été d'utiliser le géraniol, un alcool de parfum (C10H17OH), comme agent tensioactif/cosolvant (Stubenrauch et al. 1997).

Nanoémulsions

Les nano-émulsions sont des dispersions huile-dans-eau très fines, avec un diamètre de gouttelette compris entre 20 et 200 nm et une distribution de taille étroite (Anton et Vandamme 2011). Les nano-émulsions sont cinétiquement mais pas thermodynamiquement stables, et leur préparation nécessite des méthodes coûteuses et à haute énergie car elles sont formées avec des quantités relativement faibles d'agents de surface (Montenegro et al. 2016). L'efficacité des nanoémulsions est renforcée par la nature et le type de tensioactif et de co-tensioactif utilisés (Hussan 2011).

Comme les nanoémulsions sont transparentes et généralement très fluides, le moindre signe de déstabilisation est facilement apparent. La très petite taille des gouttelettes (~ 50 nm de diamètre) leur confère des propriétés caractéristiques qui sont très appréciées dans les cosmétiques. Comme elles sont transparentes, les consommateurs associent les nanoémulsions à la fraîcheur, la pureté et la simplicité, et elles sont facilement absorbées par la peau (Sonneville-Aubrun et al. 2004).

Il existe de nombreuses similitudes entre la composition, la dimension, la structure et les méthodes de fabrication des nanoémulsions et des microémulsions, ce qui a entraîné une grande confusion dans la littérature sur la nature précise de la dispersion colloïdale étudiée (Anton et Vandamme 2011).

Cristaux liquides

Les cristaux liquides sont un état intermédiaire entre le solide et le liquide. C'est ce qu'on appelle souvent un état mésomorphe, où le degré d'ordre moléculaire est intermédiaire entre celui des liquides isotropes, des gaz et des solides amorphes (McNaught et Wilkinson 1997). Les cristaux liquides forment des couches multiples autour des gouttelettes d'émulsion, ce qui diminue la force de van der Waals et augmente la viscosité, ce qui augmente la stabilité de l'émulsion (Friberg et Solans 1986). Diverses molécules bioactives telles que les médicaments chimiques, les peptides et les protéines peuvent être solubilisées dans la phase aqueuse ou huileuse des cristaux liquides pour les protéger contre l'hydrolyse et l'oxydation (Guo et al. 2010). Plusieurs études ont démontré combien il est avantageux pour les formulations de former des cristaux liquides car ils améliorent la formulation sous plusieurs aspects : ils augmentent l'hydratation de la peau, ce qui augmente la viscosité de la formulation en raison de la réorganisation moléculaire, et ils augmentent la perméabilité et prolongent la libération des actifs (Iwai et al. 1998 ; Rodrigues Ueoka et Pedriali 2018). Une étude d'Otto et al. a décrit comment des émulsifiants disposés dans des structures cristallines liquides en phase aqueuse amélioraient la pénétration des principes actifs dans la peau (Otto et al. 2009).

Émulsions multiples

Les émulsions multiples sont constituées soit de globules d'huile dispersés dans des globules d'eau dans une phase huileuse continue (p/p/p), soit de globules d'eau dispersés dans des globules d'huile dans une phase aqueuse continue (p/p/p). Les émulsions multiples, en particulier les systèmes E/H/E, ont montré une applicabilité potentielle dans les systèmes de libération contrôlée pour la délivrance de principes actifs (McClements et al. 2007).

Plusieurs études utilisant différents ingrédients actifs ont été réalisées pour comparer différents types d'émulsions (p/d, p/h et p/h) de composition identique. Cela a permis d'étudier l'effet du type d'émulsion seul sans l'influence des différents ingrédients de la formulation. Il a été constaté que le niveau d'absorption cutanée du glucose et de l'acide lactique, qui sont tous deux des composés hydrosolubles, ainsi que le flux de glucose à travers la peau, diminuaient dans l'ordre suivant : p/d > p/d > p/d (Ferreira et al. 1995 ; Imlmal et Rekax 1995 ; Otto et al. 2009).


Systèmes de délivrance vésiculaire

L'application cutanée d'actifs cosmétiques ayant des propriétés telles qu'un poids moléculaire élevé, l'hydrophilie, la polarité ou la sensibilité à la dégradation enzymatique reste très difficile. Les systèmes d'administration vésiculaires de taille nanométrique utilisés pour l'administration de médicaments présentent un intérêt particulier pour l'industrie cosmétique à cet effet (Mu et Sprando 2010). Les systèmes liquides de la taille d'un nanomètre sont nettement plus efficaces en tant que véhicules d'agents extrêmement hydrophiles que les émulsions classiques de renforçateurs (Sommer et al. 2018). Les liposomes sont le véhicule le plus largement utilisé dans le développement et la production de systèmes de diffusion par perméation, mais plusieurs autres véhicules ont également été étudiés.

Liposomes

Les liposomes sont bien connus et souvent utilisés comme systèmes de libération vésiculaire des principes actifs dans les cosmétiques (Hougeir et Kircik 2012). Ils sont constitués de membranes phospholipidiques disposées en sphère et sont utilisés pour encapsuler des actifs polaires et non polaires (Yarosh 1992). Décrits pour la première fois par Bangham en 1965, les liposomes ont été préparés avec une variété de phospholipides et ont été largement étudiés dans les industries pharmaceutiques et cosmétiques.

Les liposomes sont utilisés dans des applications cosmétiques ou pour l'administration transdermique, en particulier dans l'espoir que leur utilisation entraînera une augmentation de la concentration des agents actifs dans la peau. Par exemple, il a été démontré que les liposomes encapsulant le CoQ10, un puissant antioxydant, sont bénéfiques pour la peau. Des vitamines plus importantes, telles que la vitamine E, les vitamines hydrosolubles, les acides aminés liposolubles et même des ingrédients actifs formulés chimiquement, peuvent également être encapsulés avec succès dans des liposomes pour formuler divers produits de soins de la peau (Soni et al. 2016).

Cependant, bien que les phospholipides présentent les avantages d'être biodégradables et non toxiques, les liposomes ont une faible stabilité physique et chimique et des limites de perméation cutanée médiocres lorsqu'ils sont utilisés pour une administration topique. Pour accroître la stabilité des liposomes, le concept de proliposomes a été proposé. Les proliposomes et les proniosomes, qui sont respectivement convertis en liposomes et en niosomes lors d'une simple hydratation, ont donc été étudiés pour l'administration transdermique de médicaments. Cette approche a également été étendue aux tranfersomes et aux éthosomes, qui présentent une stabilité supérieure à celle des liposomes (Verma et Pathak 2010). Ces vecteurs d'administration vésiculaires sont examinés plus en détail ci-dessous.

Éthosomes

Les éthosomes sont principalement composés de phospholipides (phosphatidylcholine, phosphatidylsérine et acide phosphatidique) et de concentrations élevées d'éthanol et d'eau (Fig. 2). L'incorporation d'éthanol dans les vésicules lipidiques est une approche alternative pour fluidifier la membrane lipidique et ainsi améliorer l'administration des médicaments (Touitou et al. 2000). En raison de la forte concentration d'éthanol présente, la membrane lipidique des éthosomes est moins serrée que les vésicules conventionnelles mais a une stabilité équivalente, permettant une structure plus malléable et une meilleure distribution parmi les lipides SC (Verma et Pathak 2010). La taille des vésicules de l'éthosome peut être modulée de quelques dizaines de nanomètres à quelques microns (Touitou et al. 2000 ; Verma et Fahr 2004).

Fig. 2 Représentation schématique des différents types de systèmes d'administration vésiculaires à base de lipides. a Les liposomes conventionnels sont généralement constitués d'une bicouche lipidique composée de phospholipides. b Les éthosomes sont principalement composés de phospholipides et d'une forte concentration d'éthanol. c Les transfosomes sont composés d'acavateurs de bordure. d Les niosomes sont constitués de vésicules de tensioactifs non ioniques (adaptés d'après Hua 2015)

Transfersomes

Les Transfersomes®, proposés pour la première fois par Cevc et al. en 1995, sont des agrégats lipidiques brevetés qui peuvent pénétrer efficacement à travers les pores ou d'autres constrictions biologiques qui seraient confinés pour d'autres particules de taille comparable. Ces vésicules malléables peuvent s'étirer jusqu'à 500 nm de longueur pour pénétrer la barrière SC. Cette capacité est due à l'auto-adaptation et à la déformabilité extrêmement élevée de la membrane transférentielle (Cevc et al., 1995 et 1996).

Il a été démontré que les transfosomes et les éthosomes incorporant des activateurs de bord, tels que les tensioactifs, et des activateurs de pénétration, tels que les alcools, le limonène, l'acide oléique et les polyols, influencent les propriétés de ces vésicules et leur perméabilité à la SC (El-Maghraby et al., 2004).

Niosomes

Les niosomes sont des vésicules de tensioactifs non ioniques qui s'auto-assemblent à partir de monomères de tensioactifs hydratés et ont la capacité de délivrer des substances hydrophiles, lipophiles et amphiphiles (Handjani et al. 1989 ; Uchegbu et Florence 1995). Les niosomes sont similaires aux liposomes en termes de structure et de propriétés physiques, car ils comprennent des agents de surface non ioniques à chaîne alkyle simple ou double avec du cholestérol (Baillie et al. 1985). Les niosomes ont la capacité de modifier la structure de la SC grâce à leurs propriétés tensioactives, ce qui a pour effet de rendre la couche plus lâche et plus perméable (Geusens et al. 2011).

Les niosomes sont une alternative efficace aux liposomes, car ils possèdent une plus grande stabilité et atténuent d'autres inconvénients associés aux liposomes, tels que la pureté variable des constituants phospholipidiques et le coût élevé.

Les récentes avancées en matière de modification des liposomes semblent avoir généré un potentiel thérapeutique accru. Les modifications de leur composition et de leur structure donnent des vésicules aux propriétés adaptées. Par exemple, les marinosomes sont des liposomes fabriqués à partir de lipides marins naturels qui présentent une forte concentration d'acides gras polyinsaturés et des propriétés anti-inflammatoires intrinsèques (Cansell et al. 2007). Les ultrasomes sont des liposomes encapsulant une enzyme d'endonucléase UV qui reconnaît les dommages causés à la peau par le soleil et amorce la réparation de l'ADN endommagé par les UV, tout en inhibant l'expression des cytokines pro-inflammatoires (Yarosh et Klein 1996 ; Patravale et Mandawgade 2008). Les photosomes protègent la peau exposée au soleil en libérant une enzyme activée par la lumière (photolyase) extraite d'une plante marine, Anacystis nidulans, qui aide à réparer les dommages causés à l'ADN (Patravale et Mandawgade 2008). Les photosomes encapsulent la photolyase dans des liposomes et sont incorporés dans les produits de protection solaire (Decome et al. 2005).


Les nouvelles techniques

Améliorateurs physiques

Les méthodes actives ne font pas l'objet de cet article, mais elles ont fait l'objet de plusieurs examens récents. Des forces physiques telles que la tension électrique (iontophorèse, électroporation), les ultrasons (sonophorèse), les micro-aiguilles, l'ablation thermique, la magnétophorèse, les ondes photomécaniques et l'irradiation par faisceau d'électrons ont toutes été utilisées pour surmonter la barrière cutanée (Prausnitz et Langer 2008 ; Alexander et al. 2012). Les approches basées sur des dispositifs visant à augmenter la perméabilité de la peau ou à fournir une force motrice pour le transport semblent être largement efficaces pour augmenter la livraison transdermique de macromolécules (Gratieri et al. 2011). Les mécanismes physiques créent généralement des pores à l'échelle du micron dans la CS, ce qui permet le transport de très grosses molécules (Arora et al. 2008).

Combinaison d'activateurs de perméation

De puissants activateurs peuvent également être de puissants irritants pour la peau à des concentrations nécessaires pour induire une amélioration suffisante de la pénétration (Lashmar et al. 1989). Pour que les bioactifs soient efficaces, les scientifiques ont travaillé sur plusieurs approches combinatoires dans lesquelles un activateur physique et un activateur chimique sont combinés, comme l'ionophorèse chimique (Bhatia et al. 1997 ; Kalia et Guy 1997 ; Pillai et Panchagnula 2003) et l'ultrason chimique (Mitragotri et al. 2000 ; Seto et al. 2010), et ils ont signalé l'effet synergique de cette utilisation sûre, efficace et pratique des substances de remplacement totales (Alexander et al. 2012).

Lorsque des effets synergiques peuvent être obtenus, l'approche combinatoire a le potentiel d'améliorer efficacement la perméation à des concentrations actives plus faibles que les approches séparées (du Toit et al. 2016). Par exemple, l'étude de Carvalho et al. (2018) sur la combinaison d'activateurs chimiques a incorporé une microémulsion d'éthanol, de 1,8-cinéol et de géraniol et a montré que l'éthanol et le cinéole entraînent une augmentation des coefficients de diffusion et de partition. Karande et al. (2004) ont proposé un outil expérimental, l'impédance cutanée in vitro guidée par un criblage à haut débit, pour étudier des mélanges particuliers d'activateurs de pénétration pour une perméabilité cutanée accrue aux macromolécules (~ 10 kDa), qui permettait une amélioration jusqu'à ~ 100 fois sans induire d'irritation cutanée. Une combinaison de deux ou plusieurs activateurs peut donc non seulement augmenter la perméabilité de la SC, mais aussi accroître la sécurité des activateurs (Mitragotri 2000).


Conclusions

L'industrie cosméceutique a fait de grands progrès dans le développement et l'incorporation de nouveaux actifs efficaces dans ses produits. Cependant, la peau, en tant que barrière primaire, joue un rôle particulier dans la protection du corps vivant contre l'exposition cutanée aux produits chimiques toxiques (El-Kattan et al. 2000). Les TDS pour améliorer la perméation en modifiant la répartition dans la CS fonctionnent en affectant les propriétés de solubilité de la peau, augmentant ainsi la solubilité des actifs dans la CS (Thomas et Finnin 2004). La recherche se poursuit pour trouver un activateur idéal qui soit pharmacologiquement inactif, non irritant, non toxique, efficace et cosmétiquement acceptable (Pfister et Hsieh 1990). Surmonter la barrière cutanée de manière sûre et efficace reste un défi majeur pour les applications topiques.

Cette revue a donné un aperçu des recherches menées jusqu'à présent sur la conception des activateurs de perméation et des formulations applicables pour les TDS dans les cosmétiques. La liste des matériaux et des techniques décrits dans ce document n'est évidemment pas exhaustive, mais elle représente les stratégies générales impliquant les activateurs chimiques, leurs mécanismes d'action et les véhicules qui peuvent faciliter l'administration transdermique pour les applications cosmétiques. D'autres études sur les mécanismes d'amélioration de la pénétration, le métabolisme des substances chimiques dans la peau, la toxicité cutanée et le développement de nouvelles technologies et de formulations appropriées pour l'administration des actifs, faciliteront le développement futur de produits cosmétiques innovants.

Pour les références et auteurs voir l'article original en anglais.

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