À l'intérieur de la cellule, les ligands se lient à leurs récepteurs internes, ce qui leur permet d'agir directement sur l'ADN de la cellule et sur la machinerie de production de protéines. En utilisant les voies de transduction des signaux, les récepteurs de la membrane plasmique produisent une variété d'effets sur la cellule. Les résultats des voies de signalisation sont extrêmement variés et dépendent du type de cellule impliqué ainsi que des conditions externes et internes. Un petit échantillon de réponses est décrit ci-dessous.

Expression génétique

Certaines voies de transduction du signal régulent la transcription de l'ARN. D'autres régulent la traduction des protéines de l'ARNm. Un exemple de protéine qui régule la traduction dans le noyau est la MAP kinase ERK. L'ERK est activée dans une cascade de phosphorylation lorsque le facteur de croissance épidermique (EGF) se lie au récepteur EGF. Lors de la phosphorylation, l'ERK pénètre dans le noyau et active une protéine kinase qui, à son tour, régule la traduction des protéines.

L'ERK est une MAP kinase qui active la traduction lorsqu'elle est phosphorylée. L'ERK phosphoryle le MNK1, qui à son tour phosphoryle l'eIF-4E, un facteur d'initiation de l'élongation qui, avec d'autres facteurs d'initiation, est associé à l'ARNm. Lorsque eIF-4E est phosphorylé, l'ARNm se déploie, permettant à la synthèse des protéines dans le noyau de commencer.

Le deuxième type de protéine avec lequel le PKC peut interagir est une protéine qui agit comme un inhibiteur. Un inhibiteur est une molécule qui se lie à une protéine et l'empêche de fonctionner ou réduit sa fonction. Dans ce cas, l'inhibiteur est une protéine appelée Iκ-B, qui se lie à la protéine régulatrice NF-κB. (Le symbole κ représente la lettre grecque kappa.) Lorsque Iκ-B est lié à NF-κB, le complexe ne peut pas entrer dans le noyau de la cellule, mais lorsque Iκ-B est phosphorylé par PKC, il ne peut plus se lier à NF-κB, et NF-κB (un facteur de transcription) peut entrer dans le noyau et initier la transcription de l'ARN. Dans ce cas, l'effet de la phosphorylation est d'inactiver un inhibiteur et d'activer ainsi le processus de transcription.

Augmentation du métabolisme cellulaire

Le résultat d'une autre voie de signalisation affecte les cellules musculaires. L'activation des récepteurs β-adrénergiques dans les cellules musculaires par l'adrénaline entraîne une augmentation de l'AMP cyclique (cAMP) à l'intérieur de la cellule. Également connue sous le nom d'épinéphrine, l'adrénaline est une hormone (produite par la glande surrénale attachée au rein) qui prépare l'organisme à des situations d'urgence à court terme. L'AMP cyclique active la PKA (protéine kinase A), qui à son tour phosphoryle deux enzymes. La première enzyme favorise la dégradation du glycogène en activant la glycogène phosphorylase kinase (GPK) intermédiaire qui, à son tour, active la glycogène phosphorylase (GP) qui catabolise le glycogène en glucose. (Rappelez-vous que votre corps convertit l'excès de glucose en glycogène pour un stockage à court terme. Lorsque l'énergie est nécessaire, le glycogène est rapidement reconverti en glucose). La phosphorylation de la deuxième enzyme, la glycogène synthase (GS), inhibe sa capacité à former du glycogène à partir du glucose. De cette manière, une cellule musculaire obtient une réserve de glucose prête à l'emploi en activant sa formation par la dégradation du glycogène et en inhibant l'utilisation du glucose pour former du glycogène, empêchant ainsi un cycle futile de dégradation et de synthèse du glycogène. Le glucose est alors disponible pour être utilisé par la cellule musculaire en réponse à une poussée soudaine d'adrénaline - le réflexe "combattre ou fuir".

Croissance cellulaire

Les voies de signalisation des cellules jouent également un rôle majeur dans la division cellulaire. Les cellules ne se divisent normalement pas, sauf si elles sont stimulées par des signaux provenant d'autres cellules. Les ligands qui favorisent la croissance cellulaire sont appelés facteurs de croissance. La plupart des facteurs de croissance se lient aux récepteurs de la surface cellulaire qui sont liés aux tyrosines kinases. Ces récepteurs de surface cellulaire sont appelés récepteurs tyrosine kinases (RTK). L'activation des RTK initie une voie de signalisation qui comprend une protéine G appelée RAS, qui active la voie de la MAP kinase décrite plus haut. L'enzyme MAP kinase stimule ensuite l'expression des protéines qui interagissent avec d'autres composants cellulaires pour initier la division cellulaire.

Mort cellulaire

Lorsqu'une cellule est endommagée, superflue ou potentiellement dangereuse pour un organisme, elle peut déclencher un mécanisme de mort cellulaire programmée, ou apoptose. L'apoptose permet à une cellule de mourir d'une manière contrôlée qui empêche la libération de molécules potentiellement dommageables de l'intérieur de la cellule. Il existe de nombreux points de contrôle internes qui surveillent la santé d'une cellule ; si des anomalies sont observées, une cellule peut déclencher spontanément le processus d'apoptose. Cependant, dans certains cas, comme une infection virale ou une division cellulaire incontrôlée, les contrôles normaux de la cellule échouent. Une signalisation externe peut également déclencher l'apoptose. Par exemple, la plupart des cellules animales normales ont des récepteurs qui interagissent avec la matrice extracellulaire, un réseau de glycoprotéines qui fournit un support structurel aux cellules d'un organisme. La liaison des récepteurs cellulaires à la matrice extracellulaire déclenche une cascade de signalisation au sein de la cellule. Cependant, si la cellule s'éloigne de la matrice extracellulaire, la signalisation cesse et la cellule subit une apoptose. Ce système empêche les cellules de se déplacer dans le corps et de proliférer de manière incontrôlée.

Un autre exemple de signalisation externe qui conduit à l'apoptose se produit dans le développement des cellules T. Les cellules T sont des cellules immunitaires qui se lient à des macromolécules et des particules étrangères et les ciblent pour être détruites par le système immunitaire. Normalement, les cellules T ne ciblent pas les protéines "auto" (celles de leur propre organisme), un processus qui peut conduire à des maladies auto-immunes. Afin de développer la capacité à distinguer entre le soi et le non-soi, les lymphocytes T immatures sont soumis à un dépistage pour déterminer s'ils se lient aux protéines dites "auto". Si le récepteur des lymphocytes T se lie aux protéines internes, la cellule déclenche l'apoptose pour éliminer la cellule potentiellement dangereuse.

L'apoptose est également essentielle pour un développement embryologique normal. Chez les vertébrés, par exemple, les premiers stades du développement comprennent la formation de tissus en forme de toile entre les doigts et les orteils. Au cours du développement normal, ces cellules inutiles doivent être éliminées, ce qui permet la formation de doigts et d'orteils complètement séparés. Un mécanisme de signalisation cellulaire déclenche l'apoptose, qui détruit les cellules entre les doigts en développement.

 

La coupe histologique du pied d'un embryon de souris de 15 jours, visualisée au microscope optique, révèle des zones de tissu entre les orteils, que l'apoptose éliminera avant que la souris n'atteigne son âge gestationnel complet à 27 jours. (crédit : modification de l'œuvre de Michal Mañas)

Fin de la cascade de signaux

La signalisation aberrante souvent observée dans les cellules tumorales est la preuve que la fin d'un signal au moment approprié peut être tout aussi importante que l'initiation d'un signal. Une méthode pour arrêter un signal spécifique consiste à dégrader le ligand ou à le supprimer de sorte qu'il ne puisse plus accéder à son récepteur. L'une des raisons pour lesquelles les hormones hydrophobes comme l'œstrogène et la testostérone déclenchent des événements de longue durée est qu'elles se lient à des protéines porteuses. Ces protéines permettent aux molécules insolubles d'être solubles dans le sang, mais elles protègent également les hormones de la dégradation par les enzymes circulantes.

À l'intérieur de la cellule, de nombreuses enzymes différentes inversent les modifications cellulaires qui résultent des cascades de signalisation. Par exemple, les phosphatases sont des enzymes qui éliminent le groupe phosphate attaché aux protéines par des kinases dans un processus appelé déphosphorylation. L'AMP cyclique (cAMP) est dégradée en AMP par la phosphodiestérase, et la libération des réserves de calcium est inversée par les pompes Ca2+ qui sont situées dans les membranes externe et interne de la cellule.

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