Le virus de l'hépatite B malgré les efforts réalisés au niveau mondial pour généraliser la vaccination, reste un problème de santé publique.

Historique

  • 1885 : épidémies de « jaunisse » survenant après campagnes de vaccination contre la variole.
  • 1940-1960 : distinction épidémiologique entre hépatites A et B.
  • 1963 : détection )de l'Ag de surface du virus (Ag Australia).
  • 1970 : visualisation de la particule virale en microscopie électronique (particule de Dane).
  • ultérieurement : caractérisation des gènes viraux et des modalités de réplication.
  • 1982 : vaccin.

Taxonomie

Famille Hepadnaviridae

C'est un virus enveloppé à ADN double brin.

Généralement, les virus enveloppés sont plus fragiles que les autres mais celui-ci est une exception car il est relativement résistant. Son deuxième brin d'ADN est incomplet.

Genre : orthohepadnavirus

Ce virus a 6 génotypes (de A à F) qui ont une répartition géographique différente. En Europe, on a surtout les génotypes A et D.

Morphologie et structure de HBV

En microscopie électronique

On observe 3 éléments différents :

La particule virale :

Elément circulaire de 42 nm de diamètre constituant le virus infectieux.

2 particules non-infectieuses

Tubules : filaments de 22 nm de diamètre

Sphérules : filaments de 22nm de diamètre.

Ces particules non-infectieuses constituent l'enveloppe virale vide (utilisée pour les vaccins de 1ère génération.

La particule virale

Elle est constituée de l'enveloppe composée d'une bicouche lipidique et de protéines d'information virale réparties en 3 groupes codés par différentes régions génomiques :

  • grande protéine.
  • protéine moyenne.
  • petite protéine.
  • la capside : codée par un gène donné.
  • acide nucléique : ADN.

Remarque : quelques détergents utiles :

N° 40 permet l'obtention de la nucléocapside

SDS permet l'obtention de l'ADN.

Le génome de HBV

II est constitué d'ADN double brin :

  • 1er brin circulaire de polarité négative ou brin L.
  • 2ème brin incomplet de polarité positive.

Ce génome contient 4 gènes :

Gène S

II comporte 3 régions :

  • pré S1.
  • pré S2.
  • S.

Selon l'implication de ces différentes régions, il y a fabrication de :

  • la grande protéine (les 3 régions sont impliquées).
  • la moyenne protéine (Pré S2 et S).
  • la petite protéine (S uniquement).

La région la plus importante est la région S car elle code la spécificité antigénique HBS au niveau de l'enveloppe du virus.

Gène C

II code pour la capside et il est formé de 2 régions :

  • pré C.
  • C.

Ces 2 régions conduisent à la production de 2 types de protéines porteuses de spécificité antigénique particulière :

  • antigène HBC (codé par la région pré C).
  • antigène HBE (pré C et C). HBE est sous forme libre dans le sérum du patient.

Gène P

II code pour la polymérase du virus : enzyme permettant la réplication du virus et qui est aussi douée d'une activité transcriptase inverse (on rapproche le virus HB des rétro-virus du fait de cette enzyme).

Gène X

II permet la production d'une protéine X impliquée dans le pouvoir oncogène de HBV.

Cycle de multiplication de HBV

Entrée du virus dans la cellule qui est possible grâce à un récepteur à la surface de la cellule. Les cellules cibles sont les hépatocytes mais aussi certaines cellules sanguines (lymphocytes).

On ne connaît pas le récepteur d'entrée mais on pense que l'annexine (protéine) pourrait jouer ce rôle.

Libération du nucléocapside dans le cytoplasme.

Migration de l'ADN viral dans le noyau cellulaire

Dans le noyau de l'hépatocyte, il y a une « réparation » du double brin d'ADN incomplet : synthèse complémentaire du brin incomplet et modification de la conformation spatiale de cette structure caténaire. Ces modifications déclenchent la transcription d'où synthèse d'ARNm qui sont ensuite traduits au niveau des ribosomes de la cellule permettant la production des protéines virales.

Formation d'un nouveau nucléocapside

Un des ARNm va être encapsidé et grâce à l'ADN polymérase (et son activité transriptase inverse), il y aura synthèse d'un brin négatif d'ADN puis synthèse du 2ème brin incomplet de polarité positive.

Après passage dans le réticulum endoplqmique, il y aura exportation hors de la cellule d'une particule virale.

Histoire naturelle de l'infection à HBV

Remarque : L'augmentation de TGO et TGP peut parfois être le seul signe permettant le diagnostic notamment lors d'une hépatite asymptomatique.

En revanche, des troubles neurologiques associés à une insuffisance hépatocellulaire sont le signe d'une hépatite fulminante due à une réponse immune ultra-violente de l'organisme.

Lorsqu'il y a persistance de l'hépatite, deux issues sont possibles :

  • portage asymptomatique : pas de symptômes, pas de lésions du foie, les transaminases sont normales, il n'ya jamais d'évolution vers une forme sévère.
  • hépatite chronique : les transaminases sont élevées pendant plus de 6 mois (notamment ALAT). Il faut obligatoirement faire une ponction du foie pour évaluer la sévérité des lésions histologiques (cela permet de déterminer le traitement).

2 lésions possibles :

  • nécrotico-inflammatoires (conséquences de l'activité de l'hépatite).
  • fibrose : on peut coter son intensité de 0 à 4 (4 = cirrhose).

La cirrhose est l'une des complications les plus sévères de l'hépatite chronique. Elle survient dans 20 % des cas.

Dans 3 à 5% des cas, la cirrhose évolue vers l'hépato-carcinome.

Réponse immune de l'hôte

Elle comporte plusieurs volets. Les lésions sont induites par l'implication des lymphocytes Tc et des Lymphocytes Tcd4 auxiliaires qui reconnaissent les Ag viraux et coopèrent pour le développement de l'immunité cellulaire et humorale. La production de cytokines par les LT a un effet délétère sur les hépatocytes. Il y a deux issues :

  • destruction de l'hépatocyte par apoptose.
  • élimination complète des hépatocytes infectés.

Déterminants viraux

Echappement à la réponse immune

II y a mutation au niveau des épitopes reconnus par les Ac neutralisants (Ag HBS car en surface) et/ou les LTc (Ag HBC car présenté par les CPA au LTc).

Souches virulentes ( hépatites fulminantes )

  • mutant pré C (le dosage de l'Ag HBE est négatif car il n'est pas synthétisé et donc pas retrouvé dans la plasma).
  • mutant C ( à l'origine d'une forte réplication).

Expression anormale de gènes viraux

Ag HBS : impliquée dans l'hépatite choléstatique fibrosante chez le transplanté hépatique.

Protéine HBX : impliquée dans le potentiel oncogène du virus.

Oncogénèse

L'HBV est un virus oncogène (provoque des proliférations tumorales). Les mécanismes de l'oncogenèse reposent sur deux volets :

  • cirrhose : du fait de la cirrhose, il existe une prolifération et une différenciation cellulaire qui explique une partie du pouvoir oncogène.
  • facteurs viraux : l'intégration de l'ADN de HBV au sein de l'ADN cellulaire entraine l'activation plus ou moins importante d'oncogènes.

La transactivation des gènes cellulaires par la protéine HBX active certains oncogènes.

Epidémiologie

II y a 350 millions de porteurs chroniques dans le monde. On distingue 3 régions géographiques :

  • forte endémie : Afrique, Asie où la prévalence de l'Ag HBS est supérieure à 10% de la population. Ce sont des régions où la prévalence de l'hépato-carcinome est la plus importante.
  • moyenne endémie :la prévalence de l'Ag HBS est comprise entre 5 et 10%.
  • faible endémie : Europe et Amérique du nord. Prévalence inférieure à 2%.

Il y a trois modes principaux de transmission :

  • mère-enfant.
  • sexuelle.
  • parentérale( sang).

Evolution des marqueurs sérologiques de l'HB aiguë

Transaminases

II y a augmentation des transaminases entre 1 et 3 mois après la contamination. Si guérison : les transaminases se normalisent. Si chronicité : l'augmentation est maintenue.

HBS

l'Ag HBS est le premier marqueur à apparaître entre 1 et 3 mois. Si guérison : disparition de l'Ag HBS et apparition de l'Ac HBS.

HBC

L'Ag n'est jamais présent dans le sang, il est seulement dans la particule virale.

Lors de l'infection, il y aura apparition de l'Ac HBC de classe IgM..

Si guérison : disparition de l'Ag HBC mais persistance toute la vie de l'Ac HBC( qui est différent de l'Ac HBC de classe IgM).

HBE

Son évolution est symétrique au système HBS.

Si guérison, l'Ag HBE disparaît et l'Ac HBE apparaît.

En conclusion, le diagnostic d'hépatite B se fait grâce aux Ag HBS et HBE et aux Ac HBS HBC HBE.

Lorsqu'une personne guérit, il y a 2 marqueurs essentiels : Ac HBS et l'Ac HBC.

Algorithme diagnostic pour HBV

  • cas 1 : le sujet a été vacciné.
  • cas 2 : sujet non immunisé, qui n 'a jamais rencontré le virus.
  • Cas 3 : il a fait une hépatite, a une immunité ancienne car anti-HBc persistent toute la vie et anti-HBs est un facteur de protection de l'individu.
  • Cas 4 : immunité ancienne , on ne le vaccine pas car a encore des HBc.
  • Cas 5 : hépatite avec réplication du virus.
  • Cas 6 : il guéri .
  • Cas 7 : on est en présence d'un mutant pressé ou il n'y a pas d 'expression de l'Ag Hbe sérique.

Les IgM HBc servent au diagnostic de l'hépatite aiguë et lors des hépatites fulminantes.

L'IgM HBC permet de faire la différence entre une hépatite aiguë et chronique

Si IgM présente : H aiguë Si IgM absente : hépatite chronique.

L'ADN HBV permet de voir si le virus se multiplie. Virus sauvage = virus normal sans mutation.

Traitement des hépatites chroniques B

Marqueurs virologiques

ALT( = ALAT) est augmentée pendant une durée supérieure à 6 mois.

HCA knodell est supérieur à 5.

Si un patient est Ag HBS+, Ag HBE+, ADN VHB+ alors il a le virus sauvage.

S'il est Ag HBS+, Ag HBE -, ADN VHB+ alors il est infecté par un variant pré C.

molécules anti-HBV

  • interféron α.
  • analogues nucléosidiques ou nucléotidiques : lamivudine®, famciclovir®, ténofovir®.

Ces médicaments permettent la normalisation de l'ALAT, la négativation de l'ADN VHB.

Prophylaxie(prévention)

Non-spécifique : ne pas partager d'objets personnels rentrant en contact avec le sang.

Utilisation de préservatifs.

Décontamination du matériel médical non-jetable et port de gants. Spécifique : injection d'Ig spécifiques anti-HBS( 3 injections).

Vaccins :

  • 0-1-6 (injection au tps 0 puis 2ème injection 1 mois après et rappel 6 mois après).
  • 0-1-2-12(1ère injection au temps 0, 2ème injection 1 mois après, 3ème injection 2 mois après et rappel 1 an après).

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