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Un cinquième des questions au centre de pharmacovigilance concerne l'appréciation du risque médicamenteux au cours de la grossesse, 60 % sont des spécialistes (gynéco obstétricien), 15 % sont des généralistes (praticiens hospitaliers centre anti poison). 80 % de ces questions en rapport avec la grossesse concernent les risques après l'exposition médicamenteuse, (faut-il faire une ITG, changer le traitement, quels sont les effets indesirables.une surveillance plus rapprochée de la grossesse est-elle nécessaire...).
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­En 1960 le drame de la thalidomide touche l'Allemagne, l'Australie, la Nouvelle Zélande, la prise de thalidomide(DCI) par des femmes enceintes a entraine la naissance d'enfants atteints d'hamélie (absence de membre), ou de phocomélie (les extrémités mains et pieds sont raccrochés directement au tronc). Ces malformations étant très rares de façon spontanée, un médecin a donne une alerte dans un journal sous la forme d'une lettre; par la suite d'autres médecins ont déclaré des cas similaires. L'alerte a donne lieu a une enquête de type cas- témoin ; enfants atteints de malformations et interrogatoire des mères concernant une éventuelle prise médicamenteuse, enfants normaux et interrogatoire des mères concernant une éventuelle prise médicamenteuse. Dans le premier cas les mères avaient effectivement pris de la thalidomide. A la suite d'études expérimentales on a confirmé que ces malformations étaient dues a la thalidomide ce qui a aboutit au retrait du médicament. En fait, la ThalidomideDCI était un médicament antihistaminique, anxiolytique, antiémétique; ce qui pouvait justifier sa prescription chez la femme enceinte, De plus, ce médicament avait été testes chez l'animal et ne présentait aucun effet tératogène.

 

A la suite du cas de la ThalidomideDCI, on a modifié la réglementation qui étudie le médicament avant sa mise sur le marche ; expériences précliniques de toxicologie sur la reproduction (pour cela, on expérimente plusieurs espèces, on utilise plusieurs voies d'administration...).

 

Période d'exposition

 

Le premier trimestre de grossesse correspond à la phase d'embryogenèse. C'est la période la plus sensible aux effets malformatifs des médicaments. Ces risques sont dus à une prescription médicamenteuse par le médecin qui ne sait pas que sa patiente est enceinte (parce qu'elle même l'ignore ou ne l'a pas dit).

 

L'unité materno-placento-fœtale

 

La mère

 

Apres l'administration d'un médicament chez la femme enceinte, on peut se demander s'il y a une modification des paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisation, élimination).

 

En fait, on à une variation de tous ces paramètres mais la distribution et l'élimination varient de façon clinique significative (la distribution concerne aussi le placenta et donc éventuellement le fœtus).

 

Distribution: le volume de distribution du médicament augmente, d'autant plus que la grossesse progresse. Le taux de protéines plasmatiques diminue car pendant la grossesse on a une hémodilution physiologique. On a donc une augmentation de la fraction libre des médicaments qui se lient fortement aux protéines plasmatiques (d'où l'interprétation délicate des dosages médicamenteux chez la femme enceinte)

 

Elimination: elle augmente (maximum atteint en fin de grossesse). En effet, la fréquence cardiaque augmente pour irriguer tout le compartiment placentaire et fœtal de la filtration glomérulaire augmente et l'élimination des médicaments éliminés par voie urinaire augmente (élimination active)

 

Dans le cas des β-lactamines, cette augmentation d'élimination entraine une inefficacité du traitement, donc on augmente les posologies en fin de grossesse.

 

Dans le cas des antidépresseurs, contrairement aux β-Iactamines, on ne peut pas trop augmenter les doses car cette classe de médicaments a des effets atropiniques, anticholinergiques chez l'enfant. A la naissance il aura une paralysie du tube digestif, un ralentissement d'élimination du méconium (premières selles du bébé).

 

Le placenta

 

Le placenta n'est pas une barrière mais un filtre. A l'exception des grosses molécules comme l'héparine et l'insuline (traitements de choix pendant la grossesse), tous les médicaments traversent le filtre placentaire, d'autant mieux que leur poids moléculaire est faible, qu'ils soient liposolubles et sous forme non ionisée.

 

Ainsi, l'héparine standard est l'anticoagulant de choix pendant la grossesse (tous les autres anticoagulants oraux sont tératogènes, responsables d'une aplasie de la cloison nasale) l'insuline est l'hypoglycémiant de choix.

 

De plus, le placenta évolue au cours de la grossesse: la surface augmente et l'épaisseur diminue (de quelques microns); ainsi on a un passage d'autant plus important qu'on avance dans la grossesse.

 

Enfin, le placenta est le siège d'activités enzymatiques: la métabolisation placentaire est cliniquement significative seulement chez les femmes tabagiques chroniques.

 

L'embryon

 

La circulation fœtale est particulière car elle privilégie certains organes tels que le cerveau et le cœur (ils sont donc exposés de façon répétée aux médicaments. Ce sont les organes cibles des malformations potentielles).

 

A l'inverse, le rein et le foie sont deux organes immatures.

 

Le médicament subit le cycle tube digestif-rein. Il arrive par la circulation sanguine au fœtus. Il est filtré par un rein immature, éliminé dans le liquide amniotique Or le fœtus réabsorbe le liquide amniotique donc le médicament retourne dans le tube digestif, d'ou les passages multiples du médicament dans le fœtus.

 

Dans la vie in utero, on a un équilibre entre les compartiments fœtal et maternel: c'est à dire que le médicament peut repasser chez la mère. On dit qu'elle joue le rôle d'organe épurateur du fœtus.

 

A l'accouchement, y a une rupture de l'unité materno-placento-fœtale. Si la mère a pris un médicament pendant sa grossesse, le bébé garde dans son organisme ce médicament car il n'a plus sa mère comme organe épurateur. De plus son rein et son foie sont immatures donc la demi-vie du médicament augmente ainsi que sa concentration d'ou le risque de toxicité néonatale qui s'exprimera, après la prise d'un médicament en fin de grossesse, chez un bébé qui vient de naitre.

 

C'est notamment le cas des médicaments sédatifs, responsables du floppy infant syndrom. L'enfant est hypotonique, mou, défaut de succion (syndrome fréquent avec les benzodiazépines).

 

Un effet chez le bébé est prévisible pour tout médicament entrainant une pharmacodépendance physique ; il y a modification des récepteurs surtout au niveau du système nerveux qui s'exprimera aussi chez le bébé in utero. Ainsi le bébé devient dépendant in utero.

 

A la naissance: syndrome de sevrage (chez enfant de mère héroïnomane, sous subutex, méthadone, morphiniques: avec pleurs, irritabilité chez l'enfant, et chez enfant de mère ayant pris des benzodiazépines : convulsions chez l'enfant.)Dans le cas des morphiniques, on donne de petites doses d'opiaces a l'enfant pour éviter le sevrage.

 

Notion de risque

 

Le risque naturel

 

C'est le risque de malformation dans la population générale. Il est de 2% de malformations majeures.

 

Par exemple, si une femme enceinte prend du paracétamol, on peut lui dire qu'il n'y a pas d'augmentation du risque malformatif par rapport au risque naturel mais on ne peut pas lui assurer que le bébé sera normal (car il y a toujours le risque naturel).

 

La maladie

 

Il existe un risque lié à la maladie elle-même. Il faut donner le traitement adéquat a la mère car une maladie non traitée ou mal traitée peut être plus grave pour le bébé : c'est le cas de l'épilepsie ou des infections.

 

Il faut vérifier la validité du traitement (par exemple si la mère aux jambes lourdes, ne sert rien de la traiter car les traitements ne servent à rien), il faut choisir un médicament ayant fait la preuve de son efficacité, et il faut choisir un médicament avec un seul principe actif.

 

Le médicament

 

Il peut être tératogène c'est-a-dire augmenter le risque malformatif. Le médicament le plus tératogène connu est la thalidomide, il augmente de30 a 35% le risque malformatif.

 

Mais il y a aussi beaucoup de chances que le bébé n'ait rien et il faut le dire à la maman.

 

Par exemple, si une femme prend du ClomifèneDCI, Clomid® (médicament pour stimuler l'ovulation) mais qu'elle ne sait pas qu'elle est enceinte. Ce médicament augmente les risques d'anomalies du tube neural. Mais il faut lui dire qu'il est probable que le bébé n'ait rien.

 

Différence entre période d'exposition et période de risque

 

La période d'exposition est le temps pendant lequel le médicament est présent dans l'organisme elle correspond à la période de prise a laquelle on ajoute 7 demi-vies (temps au bout duquel-99 % du produit est éliminé)

 

Pour I'isotrétinoïneDCI, Roaccutane®, le temps d'exposition est d'un mois.

 

Extrapolation

 

Il est dangereux d'extrapoler les données animales à l'homme. Les corticoïdes sont nocifs pour le rat mais pas pour l'homme alors que la thalidomide est nocif pour l'homme mais pas pour le rat.

 

Il ne faut pas extrapoler d'une molécule à l'autre dans une même classe.

 

Quand un médicament est mis sur le marché, il subit des expériences précliniques sur la reproduction chez l'animal mais.pas.chez l'homme. Donc tout nouveau médicament est interdit chez la femme enceinte (a ce moment-lit on n'aurait pas de données chez la femme enceinte)

 

On a des données par nécessité de traiter non par hasard. A ce moment-la le centre de ce renseignement fait un suivi de grossesse c'est-a-dire qu'il demande l'état du bébé à la naissance.et il constitue une base de données.

 

Dans certains pays. Il y a suivi de la femme enceinte et de l'état du bébé a la naissance.

 

Sur le marché, il existe des médicaments tellement anciens, qu'ils n'ont pas suivi les expériences de la reproduction.

 

Pour les nouveaux médicaments, on peut dire qu'il n'y a pas d'exemple de médicaments non tératogènes sur l'animal mais tératogène chez l'homme.

 

Notion de période de risque

 

Exposition avant fécondation

 

Si il ya anomalie des gamètes, il ya une baisse de fertilité Mais on n'a pas mis en évidence de malformation sur la descendance.

 

Exposition entre J0et J12 : stade de l'œuf indifférencié

 

Si il y a des anomalies, soit l'œuf se répare et continu sa formation, soit il y a un avortement spontané qui passe inaperçu. C'est la loi du tout au rien.

 

Exposition entre J 12 et J 60 : période d'organogenèse

 

On superpose la période d'exposition et la période de la grossesse pour savoir quel organe va être touché. Les malformations sont visibles à la naissance.

 

Exposition entre J60 et un mois avant l'accouchement : maturation et croissance

 

Les malformations ne sont pas. visibles à la naissance mais mis en évidence des années après. C'est l'exemple du DISTILBENE ou on observe des cancers du vagin et des stérilités chez les filles des mères qui avaient pris ce médicament.

 

Un mois avant l'accouchement toxicité néonatale

 

.toxicité néonatale.

 

.syndrome de sevrage.

 

.toxicité-directe pour l'organe en place.

 

Exemple : avec les AINS (aspirine), ils sont contre-indiqués a partir du 6ème mois de grossesse car il y. a un risque de-mort in-utero par hypertension pulmonaire car il y a fermeture prématurée du canal artériel. Il faut faire d'autant plus de prévention car ils sont en vente libre.

 

De même avec les IEC, ils entrainent une insuffisance renale.par toxicité directe lors d'une exposition en fin de grossesse.

 

En conclusion, .il y a deux attitudes à avoir la prudence avant de prescrire être rassurant après que le médicament ait été utilisé.

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