Des mutations de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) surviennent dans divers types de cancer et induisent des altérations métaboliques résultant de l'activité néomorphique à l'origine de la production de D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG) aux dépens de l'α-cétoglutarate (α-KG) et du NADPH.

Pour surmonter le stress métabolique induit par ces altérations, les cancers mutés par IDH (IDHmut) utilisent des mécanismes de secours comprenant des voies dans lesquelles la glutaminase et la glutamate déshydrogénase (GLUD) sont impliquées. Nous avons émis l’hypothèse que l’inhibition du traitement du glutamate avec l’épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), inhibiteur du GLUD pléiotrope, entraverait non seulement la production de D-2-HG, mais également la synthèse de NAD (P) H et d’a-KG dans les cancers de l’IDHmut, résultant augmentation du stress métabolique et sensibilité accrue à la radiothérapie.

Méthodologie

Nous avons effectué des études de traçage au 13C pour montrer que les cellules de cancer colorectal HCT116 avec un allèle IDH1R132H dépendaient davantage de la glutaminolyse que de la glycolyse pour la production de D-2-HG. Nous avons traité des cellules HCT116, HCT116-IDH1R132H et HT1080 (portant une mutation IDH1R132C) avec de l'EGCG et avons évalué la production de D-2-HG, les taux de prolifération cellulaire et la sensibilité à la radiothérapie.

Résultats

Des quantités importantes de 13C provenant du glutamate s’accumulent dans D-2-HG dans HCT116-IDH1wt / R132H mais pas dans HCT116-IDH1wt / wt. La prévention du traitement du glutamate dans les cellules HCT116-IDH1wt / R132H avec EGCG a entraîné une réduction de la production de D-2-HG. En outre, le traitement à l’EGCG a diminué les taux de prolifération des cellules IDH1mut et, à fortes doses, a sensibilisé les cellules cancéreuses aux rayonnements ionisants. Les effets de l'EGCG dans les lignées cellulaires mutées par IDH ont été atténués par le traitement avec l'inhibiteur de l'IDH1mut AGI-5198.

Conclusions

Ces travaux montrent que le glutamate peut être directement transformé en D-2-HG et que la réduction de la glutamatolyse peut constituer une nouvelle option de traitement efficace et prometteuse pour les cancers de l’IDHmut.

Lire l'intégralité de l'étude en anglais.

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