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La réponse humorale se déroule en deux phases. La phase initiale qui correspond à la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes B qui se différencient et se multiplient puis la phase effectrice.

La phase initiale

 

La phase initiale de la réponse humorale est spécifique et touche les lymphocytes B qui sont spécifiques à l'antigène car ils possèdent un récepteur spécifique à cet antigène : le BCR. Celui-ci est composé d'une immunoglobuline de surface, ancrée dans la membrane par un segment transmembranaire et associée à deux chaînes Igα et Igβ qui s'associent à la cellule. Ce sont des unités de transduction du signal.

 

L'association BCR et antigène donne un signal positif à la cellule qui est stimulée (quand on est dans les organes lymphoïdes périphériques.

 

Quand la cellule est immature c'est à dire dans les organes lymphoïdes centraux, la moelle osseuse la rencontre avec l'antigène est à l'origine d'un signal négatif à l'origine, de la mort cellulaire par apoptose, et de l'anergie de la cellule. C'est-à-dire que la cellule se met en situation où elle est incapable de répondre.

 

Ce phénomène s'appelle « délétion clonale des clones interdits » ou « sélection négative ».

 

Quand la rencontre se fait dans les organes lymphoïdes périphériques, il y a stimulation qui aboutit à la multiplication cellulaire qui correspond à une prolifération clonale. Simultanément, il y a différenciation, en cellule mémoire B où il y a stimulation du gène bcl2 qui protège de la mort cellulaire et plasmocyte qui sécrète des anticorps spécifiques de l'antigène inducteur de la réponse.

 

Les parties variables de l'immunoglobuline sécrétée par le plasmocyte sont identiques aux parties variables de l'immunoglobuline de surface (BCR). Ceci permet la constance, la pérennité des parties variables.

 

Au cours de la prolifération clonale, il apparaît des mutants.

 

Ces mutations n'ont lieu que s'il y a stimulation et multiplication. Elles sont donc limitées dans le temps (cycle) et dans l'espace (gènes des parties variables).

 

Si la mutation augmente l'affinité, le BCR de ce mutant capture plus d'antigènes (dont la concentration diminue). Donc plus l'affinité est bonne, plus la capture des antigènes est facile au détriment des mutants dont l'affinité est diminuée voire annulée.

 

Il faut donc associer à la prolifération ces hyper mutations qui sont des mutations 100 fois plus fréquentes que la normale. Attention : elles sont localisées aux gènes des parties variables.

 

De plus, pendant la prolifération clonale il y a commutation de classe ou switch qui est une recombinaison de gènes qui codent la partie constante de la chaîne lourde (autre classe d'immunoglobuline).

 

L'antigène est natif et soluble. Mais il existe des cellules qui transportent l'antigène jusqu'aux organes lymphoïdes périphériques (macrophages...) et d'autres qui concentrent l'antigène au niveau des organes lymphoïdes périphériques (les cellules folliculaires dendritiques) qui possèdent un récepteur spécifique au fragment Fc du lymphocyte B. La concentration forte d'antigène favorise l'action des lymphocytes B. De plus il y a une coopération cellulaire obligatoire avec le lymphocyte T auxiliaire (T CD4).

 

La quasi-totalité des antigènes est thymo dépendante. Il existe quelques antigènes thymo indépendants :

  • type 1 : LPS (polysacharide) qui stimule tous les lymphocytes B. Ne se lie pas au BCR.
  • type 2 : se lie au BCR, mais sans LXaux. Se sont des antigènes polysacharidiques bactériens (paroi) exprimés à forte densité (surtout IgM cad sans commutation de classe).

Les lymphocytes Taux sont importants car ils produisent des interleukines qui stimulent :

  • la multiplication des B.
  • la différenciation.
  • la production des immunoglobulines.
  • ­d'autre part elles orientent le Switch, par exemple 114 vers IgE et IgA ; 115 vers IgA ; interféron γ vers IgG..

Le lymphocyte B reconnaît l'antigène par la molécule de classe II. Il y a interaction entre CD 40 du lymphocyte B et CD 40 L (ligands) du LT4aux. Ceci nécessite un contact entre les deux cellules. C'est indispensable à la commutation de classe. Il existe par exemple des déficits immunitaires atteignant CD 40 où le sujet ne produit que des IgM.

 

La recombinaison somatique des segments de gènes variables pour que le locus soit exprimé a lieu lors de la jonction de trois éléments de gène pour en exprimer qu'un seul.

 

Ceci entraîne une grande diversité (concernant les parties variables des chaînes lourdes et légères), qui est à la fois combinatoire, jonctionnelle, .... pour les parties variables exprimées.

 

Lors de la transcription est produit un ARNm immature : le transcrit primaire. Puis l'épissage conduit au transcrit secondaire.

 

Exemple d'une chaîne lourde type IgM et d'un domaine transmembranaire qui dépend de la partie terminale (là où il y a la queue polyA).

 

Les lymphocytes quand ils sortent de la moelle expriment IgM et IgD qui portent la même partie variable (épissage alternatif) mais des parties constates différentes.

 

Quand il y a commutation de classe, il se produit une délétion entre deux signaux de switch au niveau de l'ADN.

 

Dans cet exemple ne peut plus exprimer qu'IgGS, mais plus IgM ou IgD (car a coupé).

 

Il est possible de faire une autre commutation de classe vers les gènes suivants. On peut switcher en aval (mais pas revenir).

 

Phase effectrice

 

La réponse humorale donne des anticorps (Ac).

 

La phase effectrice comprend la synthèse et la sécrétion d'anticorps.

 

Les immunoglobulines (Ig) sont synthétisées sous forme de deux chaînes qui sont glycosylées et associées entre elles. Les Ig sont ensuite sécrétées par le plasmocyte.

 

Synthèse des anticorps

 

Les anticorps sont le fruit d'une réponse spécifique de l'antigène (récepteur spécifique).

 

Localisation de la production d'anticorps

 

Les plasmocytes se trouvent dans les organes lymphoïdes périphériques tels que les ganglions, la rate et dans la moelle .osseuse.

 

La moelle osseuse est l'organe qui produit le plus d'immunoglobuline. Ces plasmocytes sont issus de réponses qui ont lieu dans les organes lymphoïdes périphériques. Ils se retrouvent ensuite dans la lymphe, le sang puis la moelle.

 

Il n'y a pas de plasmocytes dans le thymus. La myasthénie est la seule maladie où l'on rencontre des plasmocytes dans le thymus.

 

Il n'y a pas de plasmocytes dans le sang (dans une Formule numération sanguine il n'y a normalement pas de plasmocytes).

 

La rubéole engendre une plasmocytose c'est à dire la présence de plasmocytes :

  • dans le sang. ; il existe de plus des leucémies à plasmocytes. Normalement il y a moins de 4% de plasmocytes dans le plasma.
  • dans la lymphe, qui circulent.
  • dans les formations lymphoïdes associés.aux.muqueuses.

Ils sécrètent des IgA qui sont ensuite associées à la pièce secrétaire puis sécrétées à travers la muqueuse intestinale.

 

Il existe des réponses humorales générales (Injection d'un vaccin anti tétanos dans l'épaule).

 

Le vaccin contient un adjuvant dont le rôle est d'augmenter la réponse immunitaire.

 

L'adjuvant provoque une réaction inflammatoire locale. Les vaisseaux capillaires deviennent plus perméables aux cellules et aux protéines. Les cellules immunitaires (macrophages, polynucléaires, lymphocytes) vont sortir du lit vasculaire pour aller défendre l'organisme. Là, ils rencontrent l'antigène qui est l'anatoxine tétanique. Les macrophages vont manger de l'anatoxine tétanique, puis sont drainés par les vaisseaux lymphatiques. La lymphe reprend tout ce qui sort des vaisseaux : liquides, protéines, cellules. Les vaisseaux lymphatiques arrivent dans un ganglion où le macrophage va donner l'alerte : multiplication des lymphocytes, des lymphocytes B mémoire qui ensuite se disséminent. Dans ce cas de vaccin dans l'épaule le ganglion axillaire sera un peu gonflé et douloureux.

 

Destination des anticorps synthétisés au cours de cette réaction

 

Ces anticorps vont dans le sang et de là, ils vont pouvoir diffuser partout. Du sang, ils vont dans les espaces intercellulaires. Si un virus ou une bactérie se trouve à l'intérieur d'une cellule, les anticorps ne pourront pas les reconnaître. Les anticorps ne peuvent voir que ce qui est soluble et à l'extérieur.

 

Les anticorps peuvent diffuser à travers le placenta pendant le dernier trimestre de la grossesse. Seules les IgG peuvent traverser. A la naissance, l'enfant se retrouve avec un taux d'IgG équivalent à celui de la mère. Le sang du fœtus a acquis une immunité passivement. La mère a un autre moyen de protéger son petit : sécrétion dans le lait d'IgA et d'IgG. Au cours des premiers jours de la lactation, la mère sécrète le colostrum : très riche en protéines donc en Ig, pauvre en graisses. Ceci est très important pour protéger localement l'enfant car les formations lymphoïdes associées aux muqueuses sont totalement au repos.

 

Réponse locale :

 

Les plasmocytes restent au niveau de la formation lymphoïde associée aux muqueuses et c'est là qu'ils vont produire les Ig. Qu'une toute petite fraction des Ig va passer dans le sang. On a une immunité locale qui est le fruit d'une réponse locale. On protège uniquement la muqueuse concernée,

 

Conséquences de la réaction antigène anticorps

 

Réaction spécifique et réversible, notion de complexe immun

 

L'anticorps et l'antigène complexés sont appelés un complexe immun. Le lien se fait entre le site anticorps et le site antigène appelé épitope. Les forces mises enjeu sont :

 
  • des liaisons hydrogènes.
  • des interactions de type ioniques.
  • des liaisons hydrophobes.
  • des interactions de type électrostatiques instables, type Van der Walls Ces forces sont faibles, nombreuses, il y a une adaptation dans l'espace, des deux structures.
 
 
 
 

La réaction antigène-anticorps est spécifique et réversible, régit par la loi d'action de masse et par l'équation :

 

Ac+Ag-> (Ag-Ac)

 

A l'équilibre la constante de dissociation Kd(l/mol) :

 

Kd = [Ag]x[Ac]/[Ag-Ac]

 

Constante d'association :

 

Ka = 1/Kd(mol.l-1)

 

Quand l'affinité augmente le Ka augmente et le Kd diminue. Un anticorps très afin peut avoir une Ka jusqu'à 1011 mol/1. Au-dessous de 106 mol/1 on parle de domaine non spécifique. Si un anticorps a une Ka de 1010, son Kd est de 10-10l/mol. La spécificité est définie par l'affinité.

 

Conséquences directes

 

Le fait que les anticorps se collent aux antigènes entraîne parfois des conséquences directes sur l'antigène.

 

Cas des toxines

 

Les anticorps peuvent détoxifier les toxines, comme la toxine tétanique, botulique, diphtérique.

 

Certains Ac , lorsqu'ils se fixent sur le virus, inhibent leur pouvoir infectieux c'est à dire bloquent la capacité du virus à adhérer puis à pénétrer dans les cellules.

 

Conséquences indirectes :

 

Activation du complément :

 

Les complexes Ag-Ac vont pouvoir activer le complément.

 

Dans le complément, il y a 2 molécules C3 et C4 qui lorsqu'elles sont activées ont une propriété particulière : Elles sont capables de se lier de façon covalente aux molécules avoisinantes c'est à dire au bloc Ac-Ag (par ouverture d'un pont thioesther).

 

C3 activé - Ag : lien irréversible, covalent donc lien stable.

 

Au cours de l'activation du complément, il y a libération d'anaphylatoxines (petits peptides) qui sont des produits très inflammatoires entraînant une augmentation du débit capillaire, une augmentation de la perméabilité capillaire, un appel des cellules vers les tissus.

 

Activation de cellules :

 

Macrophages : récepteur au C3 activé et au fragment Fc -Polynucléaires

 

Ce phénomène d'accroissement des capacités de phagocytose par le C3 et le fragment Fc est appelé l'Opsonisation.

 

Le complément va compléter l'étiquetage de l'Ag commencé par l'Ac. Les Ag sont désignés comme cible aux cellules effectrices de la réponse qui sont des phagocytes (soit macrophages soit polynucléaires).

 

Les Ig activant le complément sont :

 
  • IgM.
  • IgGl,3,(2)
 
 

Les IgE, IgD, IgA n'activent pas le complément. Les macrophages ont des récepteurs pour le fragment Fc des :

 

-IgGl,3

 

-IgA

 

-IgM

 

Il existe des récepteurs pour le fragment Fc des IgE(FceR) mais ils ne sont que sur certaines cellules : polynucléaires basophiles et mastocytes. Ces récepteurs de haute affinité sont appelés FcsRI.H existe un récepteur de faible affinité appelé FcsRII. Quand 2 IgE sont pontées par 1 Ag, les mastocytes et les PNBasophiles vont faire une dégranulation. Les granules contiennent entre autre de l'histamine responsable d'une réaction inflammatoire très sévère.

 

Les polynucléaires éosinophiles expriment aussi 1 récepteur aux Fc des Ig. Les IgE sont capables quand elles sont liées à la cible antigénique de stimuler les propriétés phagocytaires des éosinophiles. On le voit dans certaines maladies parasitaires dues à des vers. Le plus efficace dans la lutte contre ces vers sont les IgE et les éosinophiles.

 

Maladies du système immunitaire :

 

Quand un anticorps reconnaît une structure du soi on parle d'auto-anticorps. Ceux-ci vont pouvoir déclencher des maladies.

 

Un auto-anticorps peut interférer avec un auto-antigène et avoir une conséquence directe.

 

Si cet auto-antigène est le récepteur de l'acétylcholine de la plaque motrice, la maladie s'appelle la myasthénie.

 

Les anticorps entrent dans la fente synaptique (espace intercellulaire) et vont se fixer sur les récepteurs. Lorsqu'un anticorps se fixe sur deux récepteurs à la fois, la cellule fait une vacuole d'endocytose et les récepteurs sont détruits dans la cellule. La cellule compense alors en en produisant plus.

 

Mais à un moment elle ne peut plus compenser s'il y a trop d'auto-anticorps. Quand le neuromédiateur arrive, il ne trouve pas de récepteur donc l'influx nerveux ne passe pas. Ceci est responsable d'une grande faiblesse musculaire.

 

Il existe d'autres maladies au cours desquelles le processus est différent : Pathologie par immun complexes. Les complexes Ag-Ac vont activer le complément donc il y aura production d'anaphylatoxines entraînant une inflammation chronique. Ceci se voit dans certaines maladies rénales (glomerulonéphrites) et un peu partout dans l'organisme : cerveau, cavité pleurale...L'inflammation concerne aussi la peau. Cette maladie est appelée Lupus Erythémateux Aigu Disséminé.

 

Une autre maladie est l'hypersensibilité immédiate des IgE. Les manifestations les plus courantes sont :

 
 
 
  • les rhinites allergiques.
  • l'asthme.
  • le choc anaphylactique.
 

Au niveau du tube digestif, des manifestations d'intolérances alimentaires :

 
  • œdèmes au niveau de la bouche, de la muqueuse du larynx (œdème de Quinck).
  • intolérances alimentaires aiguës (diarrhées...) dues à des phénomènes allergiques locaux provoqués par les IgE.
 
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