Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est un ensemble de gènes localisés chez l'homme sur le bras court du chromosome 6 (HLA - human leukocyte antigen). Initialement décrit comme important dans la reconnaissance d'allo-antigènes impliqués dans le rejet de greffe. En situation physiologique ce sont les gènes de la réponse immune.­ ­

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Ces gènes sont classés en trois groupes :

.classe I et II codent des molécules (glycoprotéines) que l'on trouve à la surface de certaines cellules.

 

.classe III codent pour les protéines du complément (fraction C2, C4) et pour certaines cytokines (TNF- tumor necrosis factor).

 

Un haplotype est un ensemble de gènes situés sur une région chromosomique, portés par un deux chromosomes. En ce qui concerne le HLA, l'haplotype est transmis en bloc, c'est à dire qu'il y a peu de crossing-over (moins de 1%).

 

Le CMH est polygénique ; il y a plusieurs gènes de classe I (A,B,C) et de classe II (DP, DQ, DR). Il est polymorphe ; pour chaque gène il y a plusieurs formes alléliques (HLA A : 150 formes différentes). Il est aussi codominant ; les 2 allèles (du père et de la mère) sont exprimés.

 

Donc à la surface des cellules on trouve les produits des 6 gènes de classe I (A paternel et maternel ; B paternel et maternel ; C paternel et maternel) il en va de même pour les gènes classe II.

 

Produits des gènes

 

Molécules de classe I (HLA A, B, C)

 

On trouve toujours une chaîne lourde a codée par A, B, C. Cette chaine comporte trois régions : α1, α2, α3. α1et α2 sont variables, alors que α3 est une partie constante.

 

Elles sont associées à une chaine légère : la β2microglobuline, qui est une protéine monomérique codée par un gène localisé sur un autre chromosome. Les molécules de classe I se trouvent à la surface de toutes les cellules nucléées de l'organisme sauf certaines telles les cellules du système nerveux central.

 

Leur fonction est de présenter aux cellules TCD8 des peptides qui sont issus de la dégradation de protéines endogènes et notamment de protéines virales. Ces peptides sont associés dans l'endosome aux molécules de classe I : ils sont alors retrouvés à la surface de la cellule.

 

Les peptides (de 8 à 9 acides aminés) issus de la dégradation de protéines sont fixés à la « poche à peptides » par 2 résidus d'encrage.

 

L'expression des molécules de classe I à la surface des cellules est modulable : elle augmente sous l'influence de certaines cytokines comme l'INF (qui est produit lors des infections virales).

 

Chaque cellule exprime le produit des 6 gènes. A côté de ces molécules HLA A, B, C il y a des molécules non classiques (E, F, G, H).

 

Molécules de classe II

 

Ce sont des protéines codées par les gènes DP, DQ, DR : pour chacun il y a deux régions codant chacune pour une chaîne.

 

Chaîne α : il y a une partie constante α2 et un variable α1.

 

Chaîne β : il y a une partie constante β2 et une variable β1.

 

Attention : pour DR il y a souvent 2 chaînes β associées à la même molécule α.

 

Ces molécules ne sont exprimées de façon constitutive que sur les CPA (macrophages et cellules dérivées ; cellules dendritiques ...).

 

Cette expression est modulable : elle est augmentée par les cytokines comme l'INFg et diminuée par l'IL10.

 

Elle est inductible (INF) par exemple dans l'inflammation où les cellules endothéliales peuvent exprimer des molécules de classe II. C' est à dire, deviennent capables de présenter des antigènes.

 

La fonction est de présenter aux cellules T CD4 des peptides issus de la dégradation d'Ag extérieurs. Ces peptides font environs 20 acides aminés.

 

Ils sont ancrés dans la poche à peptide par 3 ou 4 résidus d'ancrage.

 

Une cellule exprime au moins le produit de 6 gènes (DP, DQ, DR) et parfois 8 (quand il y a 2 molécules DR).

 

CMH et maladies :

 

Certaines molécules de classe I et surtout de classe II sont parfois capables de présenter des peptides issus de la dégradation d'auto-antigènes. Ceci est à l'origine des maladies auto-immunes.

 

Il y a un lien entre certains haplotypes HLA et la survenue de ces maladies.

 

Modèles animaux :

 

Une association entre certains haplotypes CMH a été amplement démontré chez la souris (CMH H2) et chez le rat (CMH RT1) en utilisant des souches consanguines (croisements frère /sœur sur 25 générations conduisant à des souches identiques ou tous les individus ont le même génome en particulier pour le CMH).

 

Encéphalomyélite auto-immune expérimentale (AAE)

 

C'est un bon modèle de la sclérose en plaque humaine.

 

On l'obtient en immunisant des rats avec une protéine basique de la myéline et un adjuvant. Chez le rat on obtient deux souches :

 

.«rats Lewis» (Lew) qui sont succeptibles (100% développent la maladie) ;

 

.«rats Brown Norway» (BN) qui sont RESISTANTS (aucun développement de la maladie). La susceptibilité dépend du CMH.

 

Le CMH du rat Lewis est indispensable pour que la maladie apparaisse. On peut construire une souche de rats Lewis ayant le CMH des rats BN (rats Lewis-1N). Ils sont tous résistants. Donc des gènes du CMH sont indispensables à l'apparition de la maladie. En affinant, on peut montrer que ce qui est important ce sont les gènes de classe II. Mais le CMH n'est pas suffisant : si à l'inverse on construit des rats BN avec le CMH des rats

 

Lewis (BN-1L) on ne peut pas induire la maladie.

 

Cette maladie est POLYGENIQUE : d'autres gènes hors du CMH sont indispensables.

 

Donc le CMH, surtout les molécules de classe II, de certains individus jouent un rôle important, car seules certaines molécules de classe II sont capables de présenter de façon efficace le peptide issu de la dégradation de la myéline.

 

Diabète spontané de la souris NOD (Non Obese Diabetic)

 

Chez la souris l'équivalent de DQ est I-A et de DR est I-E.

 

Deux constatations importantes :

 

La souris NOD n'a pas de molécule I-E.

 

Si par des croisements appropriés ou par transgénèse on fait exprimer I-E chez ces souris, le diabète n'apparaît pas. Il y a une notion d'haplotype protecteur (idem chez l'homme ; mécanisme inconnu).

 

La suris NOD a une chaîne (3 de I-A qui est particulière par rapport aux autres souches : il y a en position 57 une serine au lieu d'un acide aspartique (idem chez l'homme). Cette «mutation» joue un rôle déterminant (meilleure fixation du peptide diabétogène ?).

 

Chez l'homme :

 

Chez des jumeaux homozygotes, si l'un développe un diabète, le deuxième devrait le développer aussi. En fait, le deuxième a un risque 40 à 50 fois plus élevé de développer un diabète : des gènes jouent un rôle important. Mais tous les jumeaux ne développeront pas la maladie. Cela signifie qu'à côté des gènes, l'environnement joue un rôle fondamental.

 

De nombreuses associations sont décrites : études de familles multiplexes : c'est à dire là où deux sujets au moins sont atteints de la maladie. On cherche le RR (Risque Relatif) : c'est la fréquence de l'allèle incriminé chez les malades par rapport à des témoins.

 

Association des gènes du CMH avec la maladie ne permet pas d'incriminer les gènes de classe I ou II car dans le CMH il y a d'autres gènes (classe III, autres...).

 

Exemple : des gènes de classe III sont impliqués dans le lupus érythémateux disséminé : diminution des fragments C2 et C4 du complément.

 

Hyperplasie congénitale des surrénales : déficit en 21 hydroxylase (dont le gène appartient au CMH mais n'est pas impliqué dans la réponse immunitaire).

 

Spondylarthrite ankylosante

 

Risque relatif HLA B27est de 90% (utilisé comme test diagnostic).

 

Il y a des rats transgéniques pour la molécule humaine HLA B27 et la β2g globuline humaine. Dans ce cas la molécule B27 joue un rôle fondamental.

 

Le mécanisme supposé :

 

.homologie de séquences entre HLA B27 et Klebsiella pneumoniae.

 

.anticorps monoclonal anti-B27 reconnaît aussi la protéine bactérienne.

 

.même remarque pour certaines shigella ou yersinia.

 

Il est possible que certaines bactéries induisent la production d'anticorps qui reconnaissent les bactéries et ... HLA B27 (mais pourquoi atteinte articulaires ?).

 

Diabète type I

 

Association DR3 et DR4. Risque relatif de 25%.

 

DR4 est en déséquilibre de liaison avec certains allèles de DQ (DQB302). La présence d'un résidu non-aspartique en position 57 de façon homozygote est fortement liée au diabète (70%).

 

Un résidu Arg. en position 52 sur la chaîne α de DQ augmente également le risque.

 

Donc DQα Arg. 52/DQβ non Asp. 57 devrait entrainer un risque maximal, Ce qui n'est pas vrai chez les Japonais ou les sujets de race noire. Une telle prédiction permettrait de donner des traitements préventifs.

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