L'apoptose est une mort cellulaire programmée, qui peut être physiologique ou pathologique, alors que la nécrose est toujours pathologique.

L'apoptose physiologique peut être d’origine intracellulaire ou extracellulaire.

Elle est intracellulaire dans le cas du vieillissement cellulaire. Une cellule peut se diviser environ 30 fois puis elle meurt sans donner de cellules filles : a chaque division cellulaire, l’ADN pert des morceaux de télomères, et quand il n'y a plus suffisamment de télomères, il n'y a plus de réplication de l’ADN.

C’est une mort cellulaire par sénescence, la perte des télomères chromosomiques constituant le signal intracellulaire a l'origine de l'apoptose.

Elle est extracellulaire dans les cas de signalisation intercellulaire, par exemple la dégénérescence des cellules endométriales au cours du cycle menstruel. Les hormones constituent ici le signal extracellulaire provoquant l’apoptose.

Il existe d’autres facteurs extracellulaires, comme les cytokines. Ce processus d’apoptose se rencontre aussi lors de l'embryogénèse.

L’apoptose pathologique peut se voir, quant à elle, dans certaines maladies faisant intervenir le système immunitaire.

Normalement, il existe un équilibre constant entre les facteurs de croissance et les facteurs d'apoptose : il naît autant de cellules qu'il en meurt. Un déséquilibre en faveur des facteurs de croissance (par exemple a cause d'une insensibilité de la cellule aux facteurs apoptotiques) peut provoquer l'apparition d'une tumeur.

Caractères morphologiques et biochimiques de la cellule en apoptose

Morphologiques

Première étape

  • Condensation chromatinienne en croissant ;
  • Dispersion des fibrilles et granules nucléolaires ;
  • Agglomération d'organites cytoplasmiques (mitochondries, ribosomes ... );
  • Arrondissement cellulaire avec rupture des desmosomes ;
  • RE et ADN mitochondrial normal (contrairement a la nécrose) ;
  • Lysosomes normaux.

Deuxième étape

  • Crénelage de la membrane nucléaire ;
  • Fragmentation nucléaire et cytoplasmique ;
  • Augmentation de la densité cellulaire (la coloration est plus intense) ;
  • Bulles cytoplasmiques déformant la membrane cellulaire ;
  • Formation de débris cellulaires ou « corps apoptotiques ».

Troisième étape

  • Phagocytose des corps apoptotiques (macrophages+++) ;
  • Absence de réaction inflammatoire ou de fibrose.

Biochimiques

Modifications nucléaires

  • Macro-fragmentation de l'ADN (50-300 kb) ;
  • Fragmentation internucléosomale (180 b), avec un aspect électrophorétique caractéristique en forme d'échelle (cf. remarque plus loin) - Action des endonucleases (NUC-18, DNase I et II).

Modifications cytoplasmiques

  • Activation de transglutaminases (polymérisent les prot Glu-Lys) d'ou l'induction de l'agglomération des organites
  • Transduction du signal

Modifications de la membrane plasmique

  • Rôle dans la phagocytose par les macrophages (perte d'acide sialique) ;
  • Rôle de la vitronectine (integrine) interagissant avec CD36 du macrophage ;
  • Démasquage de la phosphatidyl serine et de l'annexine V.

Techniques d’étude de l’apoptose

  • Morphologiques : microscopie électronique, immunocytologie, iodure de propidium ;
  • Techniques morpho-moléculaires : TUNEL, ou nick translation ;
  • Biochimiques : électrophorèse.

Remarque a propos de l’électrophorèse :

L'électrophorèse permet de différencier l'apoptose de la nécrose.

Pendant l'apoptose, il y a un désenroulage de l' ADN, puis une fragmentation internucléosomale (fragmentation entre les nucléosomes qui sont des unités faites de 180 pb d'ADN associé a des protéines histones). Cette fragmentation internucléosomale est PATHOGNOMONIQUE de l' APOPTOSE.

Les coupures peuvent libérer un nucléosome isolé (180 pb), ou plusieurs nucléosomes associés (360, 540, 720, ... pb, c'est a dire des multiples de 180 pb). Voici le profil. électrophorétique de l’ADN au cours d'une apoptose, avec un aspect caractéristique en barreaux d'échelle (ladder en anglais).

Quand il y a nécrose, les nucléases et les protéases agissent anarchiquement, le clivage n'est pas systématisé. Ainsi les tailles des fragments d’ADN sont aléatoires, d'où un profil électrophorétique en forme de trainée continue (smear).

Circonstances de survenue de l’apoptose

Développement embryonnaire

Par exemple l'atrésie folliculaire chez le fœtus féminin.

Renouvellement des tissus adultes normaux

Par exemple, après un coup de soleil, il y a une apoptose kératinocytaire si les lésions de l'ADN provoquées par les UV sont irréparables

Réponse immunitaire.

Cancers.

Inducteurs et inhibiteurs naturels de l'apoptose

Facteurs de croissance : TGF-I β1 -> apoptose des hépatocytes

Cytokines : TNF-α

Hormones: Corticoïdes, Hormones sexuelles

Principales causes exogènes d'apoptose

Rayonnements ionisants (les UV par exemple, qui lèsent l'ADN)

Cytostatiques (certains médicaments)

Virus : VIH (qui provoque une réponse cytotoxique contre les CD4+)

Autres : radicaux libres oxygénés

Principaux gènes régulateurs de l'apoptose

Gènes de la famille BcI-2

Ils codent pour des protéines pro-apoptotiques ou anti-apoptotiques. On peut citer 2 protéines majeures :

  • protéine BcI-2 : anti-apoptotique, elle protège de l'apoptose ;
  • protéine Bax: pro-apoptotique, elle provoque l'apoptose.

Chronologie de l'apoptose :

La cellule reçoit un signal d'apoptose. Il y a alors recrutement des protéines de la famille Bcl-2 (Bcl-2 et Bax). S'il y a un excès de Bcl-2, la cellule survit.

S'il y a au contraire il y a un excès de Bax, on passe à l’étape suivante : Bax active les caspases qui vont à leur tour activer d' autres enzymes en cascade, et finalement, l’activation des enzymes nucléaires aboutit a la fragmentation de l'ADN : on a atteint alors un point de non-retour.

TNF-R et Apo-l/Fas

p53

La protéine p53 est surnommée "la protéine gardienne du génome", c'est une protéine anti-oncogène qui règle l’entrée en phase S du cycle cellulaire. Si p53 fait défaut, le potentiel de mutation de la cellule augmente considérablement, En cas d'agression de l' ADN cellulaire (cf. l' exemple du coup de soleil, qui entraine des lésions de l' ADN par les UV), le kératinocyte est bloqué en phase Gl du cycle cellulaire par p53. Puis, si l'ADN a pu être réparé par le système de réparation, le cycle reprend. Mais si l'ADN est irréparable, il y a induction du processus d'apoptose, aboutissant à la destruction d 'une cellule dont le génome est mute et par conséquent potentiellement cancérigène.

Remarque : p53 peut interagir avec certaines protéines virales oncogènes,.

C-Myc

Cystéine-protéases = Caspases (activées par les protéines Bax)

Système granzymeB/perforine

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