Les médicaments anti-migraineux

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La migraine est une maladie fréquente. Dans le monde, elle touche 12 % de la population. Elle est relativement facile à reconnaitre : céphalée de la moitié du crâne, hémicrânienne, pulsatile, photophobie (gène à la lumière), phonophobie (gène au bruit), nausée et vomissement obligatoires.

Son intensité importante empêche les activités habituelles ; elle est aggravée par la moindre activité physique.

Physiopathologie de la migraine

Elle est mal connue. Exceptionnellement il s'agit d'une maladie familiale. On a retrouvé une anomalie chromosomique impliquée. Cependant, dans 99,99 % des cas, la cause est inconnue. Il s'agit d'une anomalie de l'enveloppe des artères des méninges.

Phase initiale

On retrouve une vasoconstriction intense des artères méningées pouvant toucher les artères cérébrales. Celle-ci est responsable des signes annonciateurs de la crise migraineuse, l'aura.

Dans le système nerveux central, il y a une très nette augmentation de la 5-HT (5-hydroxy-tryptamine ou sérotonine).

Des aliments comme certains fromages, le chocolat, apportent de la 5-HT en excès, et peuvent être responsables du déclenchement d'une crise.

Phase d'état

Après quelques minutes, voire une heure se produit une vasodilatation, due au métabolisme de la 5-HT en excès. Son taux diminue, les artères ont tendance à se relâcher.

Cette vasodilatation est responsable de la fuite du contenu vasculaire vers les tissus de la méninge (secteur interstitiel). La réaction inflammatoire locale est due à l'extravasation des protéines plasmatiques. C'est la phase de la céphalée.

L'aura : elle se manifeste par des signes visuels particuliers permettant au migraineux de sentir venir une crise. On retrouve une séquence de sensations stéréotypées :

tâche brillante apparaissant dans le champ visuel,

lignes brisées occupant une petite partie du champ visuel,

puis, extension en tâche d'huile à partir du centre, la totalité du champ visuel pouvant être envahie et troublée, avec à la périphérie des lignes brisées et au centre : la Vauban.

Il existe deux types de médicaments :

Les médicaments de la céphalée, de la crise ; les médicaments spécifiques de la douleur de la migraine.

Les médicaments agissant à la phase initiale, empêchant la vasoconstriction initiale : les médicaments du traitement « préventif» (terme à ne plus employer), de fond, prophylactique de la crise.

Les médicaments de la crise de migraine

Médicaments agissant sur la réaction inflammatoire locale

Ces médicaments empêchent la production de prostaglandines ; ce sont les AINS : l'aspirine, le paracétamol. Ils sont à utiliser en première intention.

Danger commun : Si leur utilisation est trop fréquente, ils peuvent entraîner l'apparition d'une céphalée médicamenteuse, qui se trouve être aggravée par ces mêmes AINS. Les patients deviennent pharmacodépendants, il faut les sevrer.

En France, 1,5 millions de personnes souffrent de céphalées entretenues par ces médicaments antalgiques.

Médicaments antiémétiques

Ils calment les vomissements.

Médicaments antalgiques spécifiques

On distingue

· les dérivés d'ergotes : tartrate d'ergotamine et dihydroergotamine (DHE).

· les agonistes des récepteurs 5-HT 1.

Dérivés d'ergotes

Tartrate d'ergotamine : Gynergene^®, Migwell^®

pharmacodynamie

On retrouve deux propriétés fondamentales

· Ces médicaments se comportent comme des stimulants des récepteurs α adrénergiques de la méninge. Il en résulte une vasoconstriction, (la vasodilatation est à l'origine de la douleur). Il y a bien disparition de la douleur par vasoconstriction des artères méningées, mais ces médicaments entraînent un état de vasoconstriction généralisée.

· Ces médicaments ont un effet sur la 5-HT. Le tartrate d'ergotamine a une affinité pour les récepteurs 5-HT 1_B/D. L'action s'exerce de façon à peu près sélective sur les artères céphaliques, en particulier l'artère méningée.

Contre indications

HTA (car la vasoconstriction entraîne une augmentation de la PSA).

Malade coronarien, angineux (car risque d'IDM).

pharmacocinétique

Absorption : Seuls 10 % du médicament sont absorbés par voie orale, donc la biodisponibilité est mauvaise. Il faudrait utiliser de fortes posologies pour avoir l'effet escompté, or elles sont génératrices d'effets indésirables. L'association à la caféine favorise la résorption.

Diffusion : la demi-vie est longue, supérieure à 24h. Ces médicaments s'accumulent. Les taux plasmatiques ont tendance à s'élever si la prise est régulière et importante : ergotisme chronique, responsable d'HTA médicamenteuse, et de céphalée permanente s'aggravant si la prise du médicament est continuée.

Elimination : le médicament est détruit par une isoforme du cytochrome P 450 ou 3A4. Il y a donc des interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique.

Associations à ne jamais faire

macrolides (inhibiteurs du cytochrome P450)

certains antifongiques.

On inhibe alors la destruction hépatique du médicament et on entraîne un ergotisme aigu qui est très grave, avec vasoconstriction et ischémie aiguës responsables d'AVC (au niveau du cerveau), d'infarctus du myocarde (IDM au niveau du cœur) ou de gangrène (au niveau des membres). Souvent, l'accident survient lorsque le patient consomme trop ce médicament.

Dihydroergotamine ou DHE

C'est un dérivé ergoté de même nature que le tartrate.

Pharmacocinétique

Administration : DHE non diffusible par voie orale, donc utilisation par voie parentérale (sous-cutanée).

Il existe des formes pernasales (sprays) Diergo-spray® ; la résorption se fait par la muqueuse nasale avec des effets rapides systémiques.

Les autres propriétés sont semblables à celles du tartrate.

Agonistes des récepteurs 5-HT 1

Triptan^DCI, Sumatriptan®.

Pharmacodynamie

Médicaments récents, fabriqués à partir des propriétés du tartrate. Dans la structure chimique, on retrouve la structure de la 5-HT.

Concernant l'effet vasoconstricteur, au niveau des récepteurs α, il est gênant, au niveau des récepteurs 5-HT 1, il est voulu.

Le sumatriptan^® est agoniste des R 5-HT 1 B/D mais il n'a pas de propriétés a stimulantes. Il n'a donc pas d'effets indésirables vasculaires.

Pharmacocinétique

Administration :

· Voie orale, c'est la plus simple, mais mauvaise biodisponibilité.

· voie parentérale : sous-cutanée, voie permettant l'auto-injection immédiate.

· forme pernasale : spray, rapidement absorbé au niveau de la muqueuse.

S'il n'y a pas de troubles digestifs majeurs on choisit la voie orale. Si troubles digestifs lors des crises on choisira une autre voie d'administration.

Effets indésirables : « syndrome des triptans » (fréquent)

Effets indésirables :

· Propriétés sédatives (E.I. de type B)

· Phénomènes d'oppression, de la gorge, « impression qu'on étrangle », thoracique « quelqu'un assis sur la poitrine ». On évite, par précaution, on évite de prescrire ces médicaments chez les coronariens.

Ces médicaments sont très chers. Le moins cher des triptans, coûte 70 fois le prix d'un comprimé de Migwell®.

Traitement de fond

Ces médicaments ont pour effet d'espacer les crises de migraine, mais elles ne disparaissent pas. Le critère d'efficacité est une diminution de moitié des crises. Le traitement est prescrit chez les patients ayant suffisamment de crises de migraine, c'est-à-dire 2 à 3 par mois.

L'effet n'est pas immédiat, il n'apparait que 2-3 mois après le début du traitement.

Ces médicaments ne sont pas pris à vie. La migraine est une maladie fluctuante. Souvent, l'effet pharmacologique est obtenu au bout d'un certain temps de traitement et il y a maintien de l'état en arrêtant les prises. On ne connait pas la/les propriété(s) qui rendent compte de l'espacement des prises du médicament dans la migraine (effets découverts par hasard).

Les β-bloquants

De nombreux β bloquants sont efficaces.

Caractéristique : ils ne doivent pas posséder d'activité sympathique intrinsèque (ASI), ce sont les β-nus comme le métoprolol, propranolol. On a découverte la propriété anti-migraineuse lors du traitement de patients coronaires.

Effet indésirable : ralentissent le cœur et empêchent l'adaptation du cœur à l'effort, or la migraine est souvent une maladie du sujet jeune.

Les médicaments anti-sérotonine

(Le départ de la crise est dû à un excès de sérotonine).

Propriétés communes expliquant les effets indésirables (pharmacovigilance) :

Augmentation de l'appétit (5-HT est l'hormone de la satiété), donc prise de poids. De plus c'est l'appétit de grignotage et de boisson sucrée qui se manifeste.

Sédation, donc prescrire le médicament le soir, en prise vespérale.

Lesmédicaments:

Le pizotifène^DCI Sanmran^®

Propriétés atropiniques donc contre indiqué en cas d'adénome de la prostate.

Le Laroxyl^DCI, médicament antidépresseur, antagoniste 5-HT (fait donc grossir et dormir).

Anti-calcique : flunarizine^DCI Sibelium^®

Propriétés pharmacologiques multiples :

neuroleptique (action sur le système dopaminergique pouvant déclencher des syndromes parkinsoniens comme les neuroleptiques).

dépressiogène.

Les effets indésirables sont durables, longs à régresser car la demi-vie est très longue, supérieure à 20 jours (règle des sept demi-vies : il faut 6 mois pour éliminer le médicament).

DHE : Ce n'est pas un médicament pouvant avoir un effet car elle n'est pas résorbable par voie orale, mais en France, plus de 80 % des migraineux reçoivent ces médicaments non efficaces.

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